[发明专利]一种盐酸奈康唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸奈康唑的的制备方法，包括如下步骤：以咪唑和邻羟基苯甲酸通过酰化反应后，与1‑卤代二甲硫醚进行wittig反应，所得产物与1‑卤代戊烷在无机碱中反应，再与盐酸成盐后得盐酸奈康唑，该方法避免了甲硫醇和氯化亚砜的使用，更为环保，反应条件温和，操作和后处理简单，产物纯度高，适合工业化生。

技术领域

本发明涉及一种盐酸奈康唑的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

近年来临床真菌感染病例有逐年增多的趋势，通过了解获知，医院内真菌感染发病率从1987年的1.94％发展到2001年的18.84％。自从第一个抗真菌药两性霉素B问世以来，人类与真菌的斗争已经持续了40多年。

现阶段，活跃在国内外抗真菌市场上的最主要的为咪唑类抗真菌药物。从其化学结构上可以看出，在其1位取代咪唑部分为该药物抗真菌活性所需，并由此可以演变出各种不同类型的咪唑及三唑类抗真菌药物。咪唑类抗真菌药物最大的特点是使用方便、疗效肯定、不良反应相对比较轻。

奈康唑由日本久光制药有限公司开发，外用液于1997年4月上市，乳膏于1993年9月上市，软膏于1998年6月上市。本品有抑制真菌发育作用，在0.08μg/ml～5μg/ml浓度培养白色念珠菌时，引起麦解甾醇的合成抑制。在20μg/ml以上浓度时可引起细胞内K⁺和磷酸根离子的释放。对须发癣菌，可引起菌体尖端部膨大，细胞壁肥厚，细胞内细胞器断裂、变形等。对酵母类真菌、皮肤丝状菌、花斑糠疹菌、黑色真菌及其它丝状菌显示具有与CTZ(克霉唑)、BFZ(必佛那唑)同样的或更好的抗真菌作用。而且，对临床新分离的菌株也同样有效。根据对本品最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)测定，显示对念珠菌属有抑菌作用和对皮肤丝状菌具有杀菌作用。抗真菌作用在pH中性区更强，抗真菌作用随着接种菌数增多及培养天增加而降低。

奈康唑，英文名为Neticonazole，商品名为Atolant，化学名为1-[(E)-2-(甲硫基)-1-2-(戊)苯基乙烯基]-1H-咪唑。用于治疗下列皮肤真菌病：白癣：足白癣、体白癣及股白癣；皮肤念珠菌病指趾间糜烂、夹擦烂；花斑糠疹，奈康唑化合物的结构如下：

该化合物目前公开报道的仅有一条合成路线为原研公司发表的化合物专利EP0227011；JP 1988146864；US 4740601：

Chem Pharm Bull 1991,39(9),2301Drugs Fut 1993,18(4),324也是采用相同的合成路线。

该路线先将2-溴-2′-羟基苯乙酮与甲硫醇钠反应得到中间1，再与咪唑在氯化亚砜存在下反应得到中间体2，再与溴戊烷缩合得到奈康唑。该路线所用甲硫醇钠有恶臭气味且其分解可生成剧毒的二氧化硫气体，所述的氯化亚砜也具有刺激性气味，易水解生成氯化氢气体，其操作危险性高，而且不环保。

发明内容

本发明提供了一种盐酸奈康唑的制备方法，该方法避免了甲硫醇和氯化亚砜的使用，更为环保，反应条件温和，操作和后处理简单，产物纯度高，适合工业化生产。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的，一种盐酸奈康唑的的制备方法，包括以下步骤，以式(1)化合物咪唑和式(2)化合物邻羟基苯甲酸通过酰化反应生成式(3)化合物，式(3)化合物与1-卤代二甲硫醚通过wittig反应生成式(4)化合物，式(4)化合物与1-卤代戊烷在无机碱中反应，再与盐酸成盐后生成式(5)化合物，即盐酸奈康唑，反应式如下：

其中，X为I或Br，Y为I或Br。

优选地，本发明的制备方法包括以下步骤：