[发明专利]一种麻醉类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型麻醉类化合物及其制备方法和在镇静麻醉领域中的应用。

背景技术

丙泊酚为烷基酸类的短效静脉麻醉药。静脉注射后迅速分布于全身，40秒钟内可产生睡眠状态，进入麻醉迅速、平稳。 t1/2a为1.8-8.3分钟。可能在肝中经过主要与葡萄糖醛酸结而代谢，代谢物由尿排出为34～60分钟。Vd为2.83L/kg， 血浆蛋白结合率97%98%。如与芬太尼合用，则本品的血药浓度升高。本品的镇痛效应较弱，可使颅内压降低、脑耗氧量及脑血流量减少。对呼吸系统有抑制作用，可出现暂时性呼吸停止；对循环系统也有抑制作用，可出现血压降低。本品的麻醉恢复迅速，约8分钟，恢复期可出现恶心、呕吐和头痛。根据丙泊酚不良反应较多这一特点，我们有必要对其结构进行修饰，开发一种安全性更高，靶向更强的新型麻醉类化合物。

发明内容

根据现有化合物的不足，本发明提供了如下通式I所示的麻醉类化合物，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、共晶体。

Ⅰ

其中:

n为0-3的整数；

R₁选自羟基、氧基；

R₂选自六氟异丙基、1-氟异丙基、1,1-二氟异丙基1,1,1-三氟异丙基、3-氟异丙基、3,3-二氟异丙基3,3,3-三氟异丙基、1,3-二氟异丙基、1,1,3-三氟异丙基、1,3,3-三氟异丙基、1,1,3,3-四氟异丙基、1,1,1,3-四氟异丙基、1,1,1,3,3-五氟异丙基；

R₃选自六氟异丙基、1-氟异丙基、1,1-二氟异丙基1,1,1-三氟异丙基、3-氟异丙基、3,3-二氟异丙基3,3,3-三氟异丙基、1,3-二氟异丙基、1,1,3-三氟异丙基、1,3,3-三氟异丙基、1,1,3,3-四氟异丙基、1,1,1,3-四氟异丙基、1,1,1,3,3-五氟异丙基；

R₄选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤素、氟苯基、氯苯基、溴苯基；

R₅选自H、甲基、羟基、磷酸酯基、亚磷酸酯基；

所述R₅为磷酸酯基和亚磷酸酯基时，可以成钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。

优选地，上述麻醉类化合物如式II所示 ：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n如上述所定义。

本发明提供通式I的化合物、其中，所述通式I的化合物括下列化合物：

。

本发明的另一目的在于提供麻醉类化合物的制备方法可按一下流程进行制备：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和n代表如上所述。

本发明的第三目的在于提供一种含治疗有效剂量麻醉类化合物的组合物。

本发明的第四目的在于提供一种本发明新化合物用于镇静催眠剂，适用于接受诊断或治疗操作过程的成年患者的监测下麻醉(MAC)。

本发明化合物可以单位剂量形式给药，给药途径为非肠道。

本发明的化合物给药途径可以为静脉给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

给药剂型可以是小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。

本品给药剂量受限的体重范围上下限分别为60kg和90kg，体重>90kg的成人剂量按90kg给药，初始剂量不应超过16.5mL，追加剂量不应超过4mL；体重<60kg的成人剂量按按60kg给药。比低重量限度规定低的剂量可能达到较低水平的镇静状态，在临床研究中，术前用药阿片类药物(枸橼酸芬太尼50微克静脉注射)于本品初始剂量给药前5分钟开始给予。

本发明的制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，具有工业化的前景；本发明也涉及相应的药物中间体及药物组合物。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：2,6-双（1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基）苯酚（化合物1）的制备