[发明专利]一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法

说明书

一种铱催化的双向对映选择性合成手性四氢异喹啉的方法，其用到的催化体系是铱的手性双膦配合物。利用单一手性源，通过对反应体系中非手性添加剂N‑溴代丁二酰亚胺的用量调节，实现了对简单易得的3,4‑二氢异喹啉底物的不对称氢化。该方法利用单一手性源分别得到相应的手性四氢异喹啉的两个对映异构体，其对映体过量最高可分别达到89％(S)和98％(R)。本发明操作简便实用易行，原料简单易得，催化剂商业可得，反应条件温和，收率高，对映选择性高。此外，仅通过对非手性添加剂的条件，即可获得四氢异喹啉的两个对映异构体，成功地避免了对两种不同构型配体的合成。

技术领域

本发明涉及一种应用铱的均相催化体系，通过对非手性添加剂用量的调节，高度对映选择性地合成手性四氢异喹啉的两种对映体的方法。

背景技术

上世纪五十年代，发生在欧洲的反应停(沙利度胺)悲剧事件，引起了药学家和化学家对药物分子的手性的广泛关注与重视(参考文献一：(a)Burley,D.M.；Lenz,W.Lancet1962,279,271-272.(b)Stephans,T.D.Teratology 1988,38,229-239.)。1992年，美国食品药品监督管理局(FDA)规定：所有已上市的外消旋药物必须提供其两种对映异构体的生理活性及毒理研究数据；并于1997年，补充规定：早期上市的外消旋药物必须用其相应的手性对映异构体代替。因此，同时合成外消旋化合物的两个对映异构体具有非常重要的意义。传统上最常用的方法是通过对手性源进行改变，及利用不同构型的手性配体实现两个对映异构体的合成。这种方法则需要同时合成两种构型的手性配体，造成资源上的浪费，不符合原子经济性。此外对于一些由天然产物衍生得到的配体，则通常难以通过有机合成策略得到另一构型的配体。因此，通过对反应中一些非手性添加剂进行调节实现两种不同构型的对映异构体合成是一条非常有效的策略。根据近年来研究显示，对于反应中的一些非手性添加剂，如金属、溶剂、温度、添加剂等均可以使反应的对映选择性发生翻转，从而同时获得两个对映异构体(参考文献二：(a)Bartók,M.Chem.Rev.2010,110,1663-1705.(b)Escorihuela,J.；Burgueteb,M.I.；Luis,S.V.Chem.Soc.Rev.2013,42,5595-5617.)。但是，由于反应类型众多，反应条件复杂多变，因此通过非手性添加剂的改变实现反应对映选择性的翻转仍具有非常大的挑战。