[发明专利]氨基羧酸酯类化合物在治疗寨卡病毒感染方面的应用

说明书

技术领域

本发明涉及下面式I氨基羧酸酯类化合物，其药物上可接受的盐和/或两者溶剂化物和/或水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于治疗寨卡病毒感染方面的用途。

背景技术

式I氨基羧酸酯类化合物是军事医学科学院毒物药物研究所针对于硝唑尼特(式II化合物)生物利用度低、半衰期短、血药浓度低而发明创造的硝唑尼特前药，能够在生物体内快速转化活性形式替唑尼特(式III化合物)，具有改善体内治疗效果的、高生物利用度、有效血药浓度维持时间长、血药浓度曲线更加平稳的新结构类型化合物。

硝唑尼特最初作为一种口服抗寄生虫药物进行研究，在体外及不同的动物模型中均具有良好的抗原虫活性，其首次临床研究为治疗人类肠道绦虫。随后的体外及体内研究发现，其对新发原虫及隐孢子虫具有良好抑制效果。1998年，美国FDA批准硝唑尼特作为成人和一岁以上儿童感染微小隐孢子虫和贾第鞭毛虫的临床治疗药物。2006年，临床研究证实硝唑尼特可以有效治疗轮状病毒感染导致的儿童腹泻。此外，硝唑尼特也被证实对成人病毒性胃肠炎以及丙型肝炎有良好的临床治疗效果(Rossignol JF，Nitazoxanide：a first-in-class broad-spectrum antiviral agent，Antiviral Res.2014；110：94-103.)。硝唑尼特是一种前药，给药后在体内很快水解为其活性代谢产物替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)从而发挥药效作用。

近年来多项实验室研究证实，硝唑尼特能够在翻译后阶段阻断流感病毒血凝素蛋白的成熟，对甲型流感、乙型流感均具有高效抑制活性。临床研究结果显示，一日两次、每次600mg、连续服用5天硝唑尼特能够有效降低普通流感的病程(Haffizulla J，Hartman A，Hoppers M，et a1，Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza：a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 2b/3trial，Lancet Infect Dis.2014；14(7)：609-18.)。

寨卡病毒病常见临床症状为低热、斑状丘疹、头痛、关节痛、肌痛、无力和非化脓性结膜炎。人体被蚊叮咬后通常二到七天发病，发病率约为五分之一。感染者临床症状不明显，通常持续几天至一周。重症病例需要入院治疗，少见死亡(Lucey，D.R.et al；Zika virus infection，Pan American Health Organization/World Health Organization)。2015年5月，巴西爆发大规模寨卡病毒疫情。在此次疫情中，人们首次发现寨卡病毒与新生儿小头症以及其它胚胎中枢神经系统发育异常相关，该病毒逐步成为国际医学研究热点。寨卡病毒的主要传播媒介为埃及伊蚊，但越来越多的研究表明，寨卡病毒不但在唾液、尿液等体液中可检出，而且可长期存在于男性精液。目前已证实，寨卡病毒可以通过男传男、男传女的性传播途径进行传播。临床研究显示，孕妇在怀孕三个月左右感染寨卡，可能影响胚胎神经系统发育，造成流产、新生儿小头症以及其它新生儿神经系统发育异常疾病。目前，针对寨卡病毒感染以对症支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。在我国寨卡输入风险加剧的背景下，加快抗寨卡病毒药物的研发对我国有重要意义。

发明内容

本发明目的是寻找对寨卡病毒有抗病毒活性的药物，可用于寨卡病毒感染的救治。本发明通过创造性的研究发现式(I)氨基甲酸酯类化合物，具有保护寨卡病毒感染的细胞，抑制寨卡病毒复制方面的功能，在治疗寨卡病毒病方面具有很好的效果。

本发明提供具有式I氨基甲酸酯类化合物，

其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物或其水合物，

其中：R1和R2各自独立地选自氢、C1-4烷基，或者R1和R2连接，与被取代的N原子一起形成4-8元氮杂环，或者R1和R2连接，与被取代的N原子一起形成包含O和/或N原子的3-10元杂环；所述的4-8元氮杂环或含O和/或N原子的3-10元杂环任选被一个或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、或1-2个)各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基酰基、羧基、硝基、氨基、羰基。