[发明专利]PD-L1抗体及其用途

说明书

本发明公开了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其结合人PD‑L1蛋白，该抗体或其抗原结合部分包含分别如SEQ ID NO.1、2和3所示的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3序列及分别如SEQ ID NO.4、5和6所示的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3序列。本发明还公开了上述单克隆抗体或其抗原结合部分在制备治疗PD‑L1相关性疾病的药物中的用途。本发明的PD‑L1抗体，能高效特异地结合人PD‑L1分子，通过有效阻断PD‑L1与其配体PD‑1及CD80的结合，能有效促进人的免疫反应，并能促进人的免疫系统对肿瘤的杀伤作用，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及基因工程抗体技术领域，尤其涉及一种抗PD-L1(程序性死亡受体-配体1)抗体及其用途。

背景技术

双信号理论是调控免疫反应的重要理论。T细胞的激活除了依靠T细胞受体刺激信号以外还需要通过CD28受体家族提供的第二信号来促进或者下调T细胞反应。CD28受体家族包括:CD28,CTLA-4,ICOS,PD-1,和BTLA等分子。其中CD28和ICOS这两种受体是用来传递共刺激信号来激活免疫反应(Hutloff et al.(1999)Nature 397:263-266；Hansen et al.(1980)Immunogenics 10:247-260)，CTLA-4，PD-1和BTLA分子用来传递共抑制信号来抑制免疫反应。PD-1(Programmed cell death 1)程序性死亡受体1，CD279，在活化的T细胞而不是静息状态下的T细胞中表达。PD-1分子有两个配体：PD-L1和PD-L2。在其和配体结合时能够给T细胞传递抑制信号，从而抑制细胞的增殖并减少细胞因子的分泌例如IL-2和IFNγ等(Nishimura et al.(1999)Immunity 11:141；Nishimura et al.(2001)Science291:319；Chemnitz et al.(2004)J.Immunol.173:945)。PD-L1分子能够与T细胞表面的PD-1分子或者B7-1(CD80)分子结合并抑制T细胞的激活(Butte et al.(2007)Immunity27:111)。

PD-L1通常在静息状态下的淋巴细胞如B细胞、树突状细胞、巨噬细胞以及T细胞上低表达，然而在这些淋巴细胞活化以后会上调表达PD-L1。PD-L1也会在非淋巴细胞上表达例如：内皮细胞、心肌细胞、肺细胞、胰腺细胞、肌肉细胞、角质细胞等细胞。在非淋巴细胞上表达PD-L1表明该分子在控制自身反应性T细胞、B细胞以及骨髓细胞中起到重要的作用。PD-L1在上皮以及内皮细胞上的表达主要由IFNγ诱导。除此之外，PD-L1还在各种人癌症细胞上高表达(Dong et al(2002)Nat.Med 8:787-9)并且PD-L1的表达与肿瘤的不良预后有着密切关系。PD-L1与PD-1结合致使肿瘤沁润淋巴细胞的活性受到抑制并导致了肿瘤的免疫逃逸(Dong et al.(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank et al.(2005)CancerImmunol.Immunother.54:307-314；Konishi et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。抑制PD-1与PD-L1的相互作用能够恢复这种肿瘤的免疫抑制现象(Iwai et al.(2002)Proc.Nat 7.Acad.Sci USA 99:12293-7；Brown et al.(2003)J.Immunol.170:1257-66)。除此之外，病毒感染也能导致宿主细胞上PD-L1的高表达。因此，PD-L1的阻断抗体能够被用于抑制肿瘤生长及促进宿主对病毒感染的有效控制。

目前，FDA于2016年5月批准罗氏atezolizumab(MPDL3280A)PD-L1抗体作为二线药物用于治疗一种叫做urothelial carcinoma的最常见晚期膀胱癌。但是由于进口大分子药物对于病人来说需要花费高昂的费用，因此，研发新的抗PD-L1单克隆抗体，减少病人负担，降低治疗费用是一个亟待解决的问题。

发明内容