[发明专利]一种来司诺雷中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种来司诺雷中间体的制备方法，属于医药领域。

背景技术

来司诺雷(lesinurad，RDEA594)是由Ardea Biosciences公司研发的一种新型治疗痛风药物，化学名为2-〔(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代〕乙酸，通过抑制尿酸盐转运蛋白1(uric acid salt transport protein 1，URAT1)，促进尿酸排泄而降低尿酸水平。临床研究显示，lesinurad能剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性。该药的开发前景良好，其合成工艺的研究也引起了广泛关注。

目前，三氮唑官能团的构建仍然是制备来司诺雷的关键点及技术难点。现有的合成路线中，多使用毒性较大的硫代光气，降低了操作的安全性，从产品安全性及生产安全性角度考虑不利于工业化生产(王慧敏等.lesinurad的合成研究进展[J].国际药学研究杂志，2016，43(2)：280～284)。比如，原研公司报道的制备方法为：

该方法将原料4-环丙基萘-1-胺(2)与硫光气反应后生成1-环丙基-4-异硫氰基萘(3)，化合物(3)再与氨基胍反应关环后得到含有三氮唑官能团的关键中间体(4)。该工艺路线收率低，由化合物(3)制备化合物(4)的步骤收率仅为49.0％。

Gunic等提供了另一种引入三氮唑官能团的方法，以化合物(2)为起始物料，使用甲酰肼替代了原研公司报道路线中的氨基胍，将制备三氮唑中间体(10)的收率提高至95.0％。合成路线如下：

然而，上述方法仍不可避免地要用到硫代光气，且需经过关环反应，反应步骤较多。

为解决上述问题，亟需提供一种对操作人员更为友好、反应步骤少且收率较高的来司诺雷中间体的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种来司诺雷中间体的制备方法，以解决现有合成路线中需要使用硫代光气等毒性试剂、反应步骤较多的问题。

本发明提供了一种式(I)所示来司诺雷中间体的制备方法，

包括如下所示步骤：4-溴萘酚与3-巯基-1，2，4-三氮唑在碱和有机溶剂存在下反应，得中间体(I)：

进一步的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、吡啶中的一种或几种，优选为氢氧化钠或三乙胺。

进一步的，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、DMF、乙酸乙酯、

丙酮中的

一种或几种，优选为乙醇。

进一步的，反应温度为0～80℃，优选为20～30℃，进一步优选为30℃。

进一步的，4-溴萘酚、3-巯基-1，2，4-三氮唑与碱的摩尔比为1：0.9～1.5：0.9～2.0，优选为1：1：1。

本发明提供了一种式(III)所示来司诺雷中间体的制备方法，

包括如下步骤：

a、根据权利要求1～5任意一项所述的方法，制备得到中间体(I)；

b、如下所示，中间体(I)与卤化氢或酰氯在有机溶剂中反应，得中间体(II)：

c、如下所示，中间体(II)与环丙基卤化镁在有机溶剂中反应，得中间体(III)：

进一步的，b步骤中X为Cl、Br。

进一步的，b步骤所述的酰氯为对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、对氯苯磺酰氯、氯化亚砜中的一种或几种，优选为氯化亚砜。

进一步的，b步骤所述的有机溶剂为DMF、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选为DMF。

进一步的，b步骤反应温度为0～50℃，优选为25℃。

进一步的，b步骤中间体(I)与卤化氢或酰氯的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.5。

进一步的，c步骤所述的环丙基卤化镁为环丙基溴化镁。

进一步的，c步骤所述的有机溶剂为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、乙醇、甲醇，优选为四氢呋喃。

进一步的，c步骤反应温度为0～80℃，优选为20℃。

进一步的，c步骤中间体(II)与环丙基卤化镁的摩尔比为1：1.1～2.0，优选为1：1.5。

本发明提供了一种结构如下所示的化合物(I)或其盐：

本发明提供了一种式(VI)所示来司诺雷的制备方法，

包括如下步骤：