[发明专利]二芳基硫醚衍生物、其制备方法以及作为五羟色胺转运体靶向显像剂的用途

说明书

本发明属于放射性药物化学领域，涉及一类二芳基硫醚衍生物、其制备方法以及作为五羟色胺转运体靶向显像剂的用途。本发明的二芳基硫醚衍生物具有如下结构式，该类化合物表现出对中枢SERT的高亲合力，同时相对于DAT(多巴胺转运体)以及NET(去甲肾上腺素转运体)对SERT的高选择性。因此，本发明的[¹⁸F]‑二芳基硫醚衍生物，可以作为SERT/PET显像剂。

技术领域

本发明属于放射性药物化学领域，涉及一类二芳基硫醚衍生物、其制备方法以及作为五羟色胺转运体靶向显像剂的用途。

背景技术

五羟色胺转运体(SERT)是一种选择性五羟色胺(5-HT)跨膜转运蛋白。SERT能够重新摄取突触间隙的5-HT，从而调节神经信号的传导。在中枢神经系统中，存在于神经元突触前膜的SERT，能够选择性地将神经递质5-HT由突触间隙转回到细胞内胞液中，从而终止该递质对突出后膜5-HT受体的作用，因而在5-HT释放后的再摄取过程中发挥极其重要的作用。研究表明，SERT浓度的变化与许多神经精神异常疾病有关，例如抑郁症、忧郁症、焦虑症、精神分裂、药物滥用、酒瘾、饮食失调、阿尔茲海默氏症(Alzheimer’s disease)以及帕金森氏症(Parkinson’s disease)等。SERT也是普遍使用的抗忧郁处方药物的主要作用靶点。

正电子发射断层计算机扫描(PET)显像可以无创、动态、定量地研究人体内的化学过程和生理生化过程，在活体水平研究生命物质的代谢，受体的分布和功能，基因调控的变化等，这些使核医学的发展达到真正意义上的分子水平。PET显像离不开正电子核素标记的PET药物，其中¹⁸F正电子核素(半衰期为110分钟)比¹¹C(半衰期为20分钟)具有相对较长的半衰期，适合商品化生产和运输，是当前PET显像药物的理想放射性核素，¹⁸F药物成为研究的热点。因此，以非侵入性的PET和单光子断层扫描(SPECT)活体显像技术研究SERT在脑部区域的分布，将有助于探讨5-HT系统在神经精神性异常疾病的病理生理学及治疗上所扮演的角色，认识SERT密度的变化与精神紊乱疾病及精神退行性疾病病理的关系，也可为治疗药物作用机制研究、个体化治疗策略制定及疗效评估等提供非常有效的信息。

过去十多年中以SERT为靶点的显像剂的研究取得了较大的进展，国际上 开发出了一系列有潜力的化合物，目前有多个国家在进行该类显像剂的研发或者临床前研究，该领域已经成为当今世界在显像剂研究方面的热点，主要集中于托烷环类、硝基喹啉哌嗪类、二芳基硫醚类先导化合物的修饰方面。近年来，在二芳基醚类化合物上取得了突破性进展，发展了一批体内外性质优良的分子探针。该类化合物是基于抗抑郁药物moxifetin和403U76(其结构式如下)(Oya S.et al,5-iodo-2-[[2-2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]thio]benzyl alcohol,J Med Chem,1999；42:333–335)发展而来的，合成简单，没有立体异构体的存在，分离纯化容易，在体内外具有较高的亲和性和选择性。其中用于SPECT显像的[¹²³I]ADAM(其结构式如下)和用于PET显像的[¹¹C]DASB(其结构式如下)已经用于人脑SERT的临床显像研究。但对于¹⁸F标记PET显像剂而言，目前还没有临床广泛应用的显像剂问世，国内外研究者正加紧研发具有SERT靶向特异结合的¹⁸F显像剂。