[发明专利]制备化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，具体地，本发明涉及制备化合物的方法。

背景技术

6，7-二取代喹唑啉酮是一种非常重要的杂环化合物，从该结构出发可以有效的制备多种替尼类抗癌药物，比如吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，埃克替尼，和凡德替尼。含有取代基喹唑啉酮的合成方法有很多报道，但是多采用金属催化的方法，通常需要有毒或难处理的氧化剂。

进而，制备6，7-二取代喹唑啉酮的工艺仍有待进一步开发和研究。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使式III所示化合物或其衍生物与式II所示化合物接触，以便获得所述式I所示化合物，

其中，R₁和R₂为氢、烷氧基或杂芳环，优选为烷氧基，R₃为氢、烷基、苯基、取代苯基或萘基。式I所示化合物为替尼类药物中间体6，7-二取代喹唑啉酮。本发明所提出的方 法采用醛酮类物质代替羧酸类物质作为环和原料制备替尼类药物中间体，由于醛酮类物质不具有腐蚀性，进而本发明所提出的方法对反应设备要求低，从而更加有利于工业生产。

根据本发明的实施例，上述制备式I所示化合物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，当R₃为甲基时，所述式III所示化合物是以多聚甲醛的形式提供的。在本发明实施例中，当R₃为甲基时，所述式III所示化合物以多聚甲醛的形式提供的，进一步提高了替尼类药物中间体6，7-二取代喹唑啉酮的合成效率。

根据本发明的实施例，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:2～1:50。发明人通过实验发现，式II所示化合物和式III所示化合物的摩尔比在1:2～1:50，环合反应的效率显著提高。

根据本发明的实施例，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:2。发明人通过实验发现，式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:2，环合反应的效率更高，反应物的利用率更高。

根据本发明的实施例，所述接触是在水中进行的。本发明实施例所提出的方法采用水相反应，对设备和环境更加友好。

根据本发明的实施例，所述接触是在110～140℃条件下进行12h～48h。发明人发现，在110～140℃条件下，式II所示化合物与式III所示化合物发生环化反应的速率显著提高；反应12h～48h，可保证式II所示化合物与式III所示化合物发生充分反应，产率高。

根据本发明的实施例，所述接触是在130℃的条件下进行的。发明人经过实验发现，在130℃的条件下，式II所示化合物与式III所示化合物的环化反应的效率更高。

根据本发明的实施例，上述方法进一步包括对所述式I所示化合物进行过滤和重结晶纯化处理。经过上述过滤和重结晶处理后后，式I所示化合物的纯度进一步提高。

在本发明的第二方面，本发明提出了前面所述的方法在制备替尼类药物中的用途。本发明实施例所提出的制备式I所示化合物的方法对反应设备要求低，对环境和设备更加友好，更加有利于工业生产式I所示化合物6，7-二取代喹唑啉酮(替尼类药物中间体)。将前面所述方法应用于制备替尼类药物，制备替尼类药物的效率显著提高。

根据本发明的实施例，上述前面所述的方法在制备替尼类药物中的用途还可以进一步包括如下附加技术特征：

根据本发明的实施例，所述替尼类药物包括选自下列的至少之一：吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，埃克替尼，凡德替尼。发明人发现，前面所述的方法更加适合应用于吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，埃克替尼，凡德替尼此类替尼类药物的制备。