[发明专利]博来霉素衍生物及制备方法和应用

权利要求书

1.具有如下结构的博来霉素衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，R＝-NH-(CH＝CH)_n-C(NH₂)＝NH，n为0，1，2，3或4。

2.根据权利要求1所述的博来霉素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、丙酸盐中的一种或多种。

3.一种制备博来霉素衍生物的方法，其特征在于：包括在博来霉素发酵过程中添加带有-NH-CH＝CH-NH结构的氨基小分子的步骤。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述氨基小分子选自四乙酸二氨基乙烯、马来酸伊索拉定、丙烯酸二甲氨基乙酯中的一种或多种。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述氨基小分子的加入量为1-10μmol/L，优选为2-5μmol/L，进一步优选为小于等于3μmol/L。

6.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于，所述方法具体为：将轮枝链霉菌接种进入培养基内，于25-30℃条件下培养，在发酵进行到OD值0.5以上时，滴加带有-NH-CH＝CH-NH结构的氨基小分子。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述培养基包括8-12份葡萄糖，20-40份黄豆饼粉，20-40份玉米浆，20-40份工业淀粉，10-30份麦芽糖，1-5份氯化钠，0.5-1.5份磷酸氢二钾，0.2-1份硫酸锌，3-8份大豆蛋白胨，800-1200份水；

优选地，包括10份葡萄糖，30份黄豆饼粉，30份玉米浆，30份工业淀粉，20份麦芽糖，3份氯化钠，1份磷酸氢二钾，0.5份硫酸锌，5份大豆蛋白胨，1000份水。

8.根据权利要求3-7任一项所述的方法，其特征在于：还包括对发酵液进行后处理的步骤，所述后处理为：过滤发酵液去除杂质，用大孔吸附树脂X-5对所述发酵液进行脱盐，然后以CM-Sephadex C-25为层析柱，NH₄Cl为洗脱液进行层析，收集液体，干燥即得；可选地，将干燥产物制备成药学上可接受的盐。

9.权利要求3-8任一所述的方法制备得到的博来霉素衍生物或药学上可接受的盐。

10.权利要求1或2所述的博来霉素衍生物或其药学上可接受的盐，或权利要求9所述的博来霉素衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，优选地，所述肿瘤为头颈部肿瘤；进一步优选地，所述头颈部肿瘤为甲状腺肿瘤、舌癌或喉癌。