[发明专利]一种111铟‑博来霉素衍生物的螯合物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种¹¹¹铟-博来霉素衍生物的螯合物及应用。

背景技术

博莱霉素是20世纪60年代发现的一类糖肽类抗肿瘤抗生素，日本的梅泽滨夫等首先从轮枝链霉菌(Streptomyces verticillus)发酵产物中分离得到，在临床应用已经40多年，为一线治疗药物，抗癌活性强。博莱霉素是一个由10余种组分组成的混合物，它们的结构仅在末端胺基上存在差异，依据纸层析Rf值的不同分为A族和B族。天然产生的轮枝链霉菌发酵培养基中分离得到博莱霉素主要成分博莱霉素A2(55％～70％)和博莱霉素B2(25％～32％)，其他的还有培洛霉素、平阳霉素(A5)、博安霉素(A6)等，通过CM-Sephadex-C25柱层析可以进一步分离到A1、A2、A3、A4、A5、A6和B1、B2、B3、B4、B5、B6等。

博莱霉素由5个氨基酸、2个六碳糖和1个氨基侧链构成，各组分子结构间差异仅在于氨基取代侧链的不同，具体可见下式。

1：β-氨基丙氨酸；2：嘧啶；3：缬氨酸；4：苏氨酸；5：末端氨；6：β-羟基组氨酸；7：联噻唑；8：古洛糖；9：甘露糖；；10：氨甲酰

博莱霉素末端氨:

A1型：R＝-NH-(CH₂)₃-SO-CH₃

A2型:R＝-NH-(CH₂)₃-S-(CH₃)₂

A5型:R＝-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₄-NH₂

A6型:R＝-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₄-NH-(CH₂)₃-NH₂

B1型：R＝-NH₂

B2型：

B4型：

博来霉酸：R＝-OH

博莱霉素有独特的分子结构和生物活性，能够介导激活氧分子，并选择性地引起单链和双链DNA的断链，从而抑制肿瘤细胞的DNA合成和复制。此外，博莱霉素还可以选择性地裂解RNA从而抑制蛋白质的合成。博莱霉素的活性机理决定了其不会抑制骨髓造血系统和免疫系统，因此，对人体淋巴细胞、机体免疫功能和造血系统的副作用轻微。博莱霉素属于细胞周期非特异性药物，从上世纪80年代起被开发为一种重要的有效的抗肿瘤药物，在临床上广泛应用。我国注射用盐酸博莱霉素主要有国产和进口两种，其中日本进口的博莱霉素(商品名Bleocin)白色至淡黄色疏松块状物，主要成分是盐酸博莱霉素A2(55～70％)，分子式：C₅₅H₈₄C₁N₁₇O₂₁S₃·HCl(BLM-A₂)，分子量1487.47，主要治疗皮肤癌、头颈部癌(上颌窦癌、咽部癌、喉癌、口腔癌如舌癌、唇癌等)、肺癌(特别是原发和转移性磷癌)、食道癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、神经胶质瘤、甲状腺癌)。规格是15mg(效价)/瓶(以博莱霉素计)。国产注射剂为冻干剂型， 1.5万博莱霉素单位，适用于头颈部、食管、皮肤、宫颈、阴道、外阴、阴茎的鳞癌，霍奇金病及恶性淋巴瘤，睾丸癌及癌性胸腔积液等。

盐酸博莱霉素是博莱霉素的盐酸盐形成，是一种广谱抗癌药物，博莱霉素能嵌入到DNA的G-C碱基之间，促使DNA解链；然后与铁的复合物结合生成超氧或羟自由基，引起DNA断裂，对鳞癌，包括，头颈部、皮肤、食道、肺、宫颈、甲状腺及恶性淋巴瘤等有效，对脑瘤、恶性黑色素瘤和纤维肉瘤也有一定疗效。