[发明专利]一种双小檗碱衍生物和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗细菌感染的双小檗碱衍生物和用途，特别是涉及双小檗碱衍生物在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

细菌感染是指致病菌或者条件致病菌侵入血液循环中生长繁殖后，产生毒素和其它代谢产物所引起的急性全身性感染，临床上以寒战、高热、关节痛为病理特征。近年来由于抗生素的滥用，临床上出现了许多耐药细菌，从2012年1-12月收集到各医院临床分离菌共72397株，金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌(MRSA和MRCNS)中甲氧西林耐药株的检出率为47.9％和77.1％，而甲氧西林耐药株对β-内酰胺类抗生素和其它测试抗菌药物的耐药率显著高于甲氧西林敏感株，总耐药率为4.4％-6.3％^[1]。因此，所以人们迫切需要新的抗菌药物和新的替代疗法。

小檗碱又名黄连素，可以从黄连、黄柏等植物的根茎中提取得到。研究发现小檗碱分子可以穿透磷脂双分子层和金葡菌的细胞膜，是一种穿透性阳离子和多药耐药泵作用物。小檗碱及其衍生物可用于治疗细菌感染^[2]、病毒感染^[3]、眼结膜炎、肿瘤^[4]和调节脂代谢^[5]等。

尽管小檗碱及其衍生物应用广泛，但是由于存在溶解性差和生物利用度低等问题，导致其很难被有效地输送至细胞内和病患部位，目前市场上的各种片剂胶囊等制剂方法均不能有效的克服小檗碱这些问题。因此，对小檗碱及其衍生物进行深加工和综合利用已经成为小檗碱研究和开发中十分活跃的领域。

本发明选择2-吡啶甲醛作为连接基团，将两分子小檗碱轭合，从而得到一个新型的双小檗碱衍生物。实验证明，双小檗碱衍生物具有良好的脂水分布系数和抗菌活性：①改善脂水分布系数。由于小檗碱自身是带正电的分子，其水溶性和脂溶性均不好，利用2-吡啶甲醛将两分子小檗碱相连成为双小檗碱分子后，会具有很强的结构对称性，增强了其疏水性，并且其亲水性也得到了一定改善。②增加水溶性。2-吡啶甲醛将两分子小檗碱拼合得到的双小檗碱衍生物，由于吡啶基团的引入其水溶性有明显提高。③因为双小檗碱分子对细菌DNA具有很强的结合能力^[6]，所以由2-吡啶甲醛连接所得到的双小檗碱衍生物具有很强的靶向性。参考文献

[1]张辉，张小江，徐英春，等.2012年中国CHINET不动杆菌属细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2014,13(5)：392-397.

[2]李波，朱维良，陈凯先.小檗碱及其衍生物的研究进展[J].药学学报，2008,43(8)：773-787.

[3]Bodiwala H S,Sabde S,Mitra D,et al.Synthesis of 9-substituted derivatives of berberine as anti-HIV agents[J].Eur J Med Chem,2011,46(4):1045-1049.

[4]Lo C Y,Hsu L C,Chen M S,et al.Synthesis and anticancer activity of a novel series of 9-O-substituted berberine derivatives:a lipophilic substitute role[J].Bioorg Med Chem Lett,2013,23(1):305-309.

[5]Shi A,Huang L,Lu C,et al.Synthesis,biological evaluation and molecular modeling of novel triazole-containing berberine derivatives as acetylcholinesterase and β-amyloid aggregation inhibitors[J].Bioorg Med Chem,2011,19(7):2298-2305.

[6]Chen W H,Pang J Y,Qin Y,et al.Synthesis of linked berberine dimers and their remarkably enhanced DNA-binding affinities[J].Bioorg Med Chem Lett,2005,15(10):2689-2692.

发明内容