[发明专利]一类氨基修饰的四苯基卟啉化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体的说涉及一类氨基修饰的四苯基卟啉化合物及其制备方法与应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的新方法。自20世纪70年代进入临床研究以来，PDT在临床治疗中已取得了令人瞩目的成就，因其具有选择性好、毒副作用小、可重复性好、安全、微创性、可协同性和相对低成本等优点脱颖而出，显示出巨大的潜力和强大的生命力。

光动力疗法的原理是光敏剂进入机体后，随血液循环选择性地聚集于靶组织中，然后利用一定波长的激光直接照射到肿瘤组织上，光敏剂吸收光子能量后由基态变成不稳定的激发态，处于激发态的光敏剂与周围分子发生反应，产生高氧化活性的自由基(如单线态氧)，作用于靶细胞，引起细胞代谢紊乱，杀伤靶细胞。

在光动力治疗中，光敏药物(也称光敏剂或光动力药物)作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。1993年在荷兰上市了第一个光敏剂光敏素II(Photofrin II)，它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物，质量难以控制，并且由于其中某些成分在皮肤中代谢缓慢，易于产生皮肤光毒作用。为克服光敏素II缺点，国外科学家研制了组成简单的药物如替莫泊芬等，本团队也研制了血卟啉单甲醚，这些光敏剂在肿瘤、鲜红斑痣等疾病的治疗中取得较好疗效，产生了显著的社会效益与经济效益，应用前景十分可观，但这些药物还存在一些缺点，如稳定性较差、制备困难等。因此亟待研制组分单一、结构稳定、易于制备、疗效好、副作用小的新型光敏剂。

本团队张丹萍研究员(张丹萍，光动力新药四吡咯化合物的设计与合成研究，东华大学硕士学位论文，2009年)通过对2-硝基-5，10，15，20-四苯基卟啉铜化合物先进行氨基衍生物取代反应，然后脱配位金属铜，合成了2-吗啉-5，10，15，20-四苯基卟啉、2-四氢吡咯-5，10，15，20-四苯基卟啉和2-硝基-3-四氢吡咯-5，10，15，20-四苯基卟啉三种化合物；并对其进行了光动力抗肿瘤实验，获得了显著的抗肿瘤效果，但是这三个化合物的极性较小，细胞暗毒性较强。

发明内容

鉴于上述三个化合物具有的极性较小、细胞暗毒性较强的缺陷，本发明在张丹萍的工作基础上进行了更加深入的研究，在苯环上引入了有一定极性的官能团，设计合成了一系列结构新颖的氨基修饰的四苯基卟啉化合物，从而克服了细胞暗毒性较强的缺点；并发明了一种 合成氨基修饰的四苯基卟啉化合物的新的简便方法，即使用2-硝基-5，10，15，20-四苯基卟啉为原料和胺类化合物直接反应生成目标化合物。

本发明涉及具有氨基修饰的四苯基卟啉化合物及其制备方法与应用。

本发明的技术方案概述如下：

氨基修饰的四苯基卟啉化合物(I)具有下述结构：

其中R₁是

等氨基基团。

R₂、R₃处于苯环的邻位(o-)或间位(m-)或对位(p-)。

R₂＝-OH，-OMe，-NMe₂，-OCH₂CH₂OH，-OCH₂CH₂OCH₃，-OCH₂CHOHCH₂OH，-O(CH₂CH₂O)₂H，-O(CH₂CH₂O)₂CH₃，-COOH，-OCH₂COOH，-F，-Cl或-Br。

R₃＝-OH，-OMe，-NMe₂，-OCH₂CH₂OH，-OCH₂CH₂OCH₃，-OCH₂CHOHCH₂OH，-O(CH₂CH₂O)₂H，-O(CH₂CH₂O)₂CH₃，-COOH，-OCH₂COOH，-F，-Cl或-Br。

氨基修饰的四苯基卟啉化合物(I)包括：