[发明专利]一种制备帕拉米韦中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备帕拉米韦中间体的方法。

背景技术

帕拉米韦(Peramivir)，是既扎那米韦和奥司他韦研发成功之后的又一新型神经氨酸酶(NA)抑制剂类流感病毒药物，该药物于1999年上市，由美国生物晶体药品股份有限公司研制开发，主要用于成人和儿童的甲型和乙型流感的治疗和预防。

帕米拉韦的化学名为(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物，化学结构式如下：

从上述帕拉米韦的分子结构可以看出，分子中多个极性不同的基团，这些基团可以分别作用于流感病毒经氨基酸酶分子的多个活性位点，阻止病毒表面血凝素和感染细胞表面唾液酸之间的键的断裂，能够强烈抑制NA的活性，从而阻止病毒从受感染的细胞释放及穿透细胞膜，降低病毒的凝聚和呼吸道的扩散，进而有效地预防流感和缓解流感症状。

目前，本领域技术人员对帕拉米韦的合成方法进行了广泛的研究，例如军事医学科学院毒性药物研究所的专利CN101367750B，以2-乙基-N-羟基丁亚酰氯为起始原料形成异噁唑啉环，然后硼氢化钠还原开环形成氨基和羟基，接着进行乙酰基化、与三唑-甲脒反应得到产物。虽然该方法较和其他现有技术已有较大的改进，但该方法由于步骤多、每步产率低致使总收率特别低(只有10％左右)，特别地，异噁唑啉环的成环反应产率也仅仅有60％左右，反应时间还特别长，拖慢了生产节奏，不利于大规模工业化生产。

因此，本领域亟需一种反应时间短、并且收率高的帕拉米韦中间体(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的制备帕拉米韦中间体(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺的方法产品收率低、反应时间长的缺陷，提供一种适合工业化规模生产并且收率高、反应时间短的帕拉米韦中间体的制备方法。

本发明的发明人在研究中意外发现，将三氮唑氟硼酸盐加入到(1S,4R)-(-)-甲基-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯、2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的反应中，能够大大促进该反应的进行，并且该反应处理简单，反应收率大大提高，同时也缩短了反应时间。这是由于式I所示的化合物三氮唑氟硼酸盐能够与反应底物中的烯双键通过分子间作用力结合，结合后形成的过渡态，特别利于O等原子对烯碳原子的亲核，由此提高反应的收率，另外，由于2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯以及无机碱在有机溶剂中溶解性不佳，式I所示的化合物还起到相转移催化剂的作用，大大提高了反应的效率。

为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕拉米韦中间体的方法，该方法包括以下步骤：1)在式C所示的化合物和三乙胺存在下，将(1S,4R)-(-)-甲基-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯和2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯在THF中进行接触反应，反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠的水溶液，反应2～3小时，调节pH至5～7，有机溶剂萃取，浓缩，冷乙醇洗涤，得(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸；

2)将步骤1)得到的(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加入叔丁胺，在5～15℃条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺；

优选情况下，步骤1)中接触反应的过程包括：将式C所示的化合物、三乙胺、(1S,4R)-(-)-甲基-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯加入THF中，然后滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的THF溶液。