[发明专利]一种制备帕拉米韦中间体的方法

权利要求书

1.一种制备帕拉米韦中间体的方法，其特征在于，该方法包括：

1)在式C所示的化合物和三乙胺存在下，将(1S,4R)-(-)-甲基-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯和2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯在THF中进行接触反应，反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠的水溶液，反应2～3小时，调节pH至5～7，有机溶剂萃取，浓缩，冷乙醇洗涤，得(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸；

2)将步骤1)得到的(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加入叔丁胺，在5～15℃条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3aR,4R,6S,6aS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺；冷乙醇为0-10℃的乙醇；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中接触反应的过程包括：将式C所示的化合物、三乙胺、(1S,4R)-(-)-甲基-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯加入THF中，然后滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的THF溶液。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，以2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的量计，滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的THF溶液的速度为0.1～0.5g/s。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(1S,4R)-(-)-甲基-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为1：3～5：0.4～0.7：2.5～5。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，(1S,4R)-(-)-甲基-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯式、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为1：3.5～4：0.45～0.55：3～4。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触反应的温度为35-55℃。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述接触反应的温度为40～45℃。