[发明专利]用水杨酸甲酯制备2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸医药中间体的方法，特别涉及一种用水杨酸甲酯制备治疗男性勃起功能障碍的药物枸橼酸西地那非关键中间体2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

枸橼酸西地那非(Sildenafil Citrate)，化学名为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮枸橼酸盐，商品名为万艾可(Viagra)，是由辉瑞公司研发的选择性环磷酸鸟苷磷酸二酯酶5型抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍，其结构式如下所示：

2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸是合成西地那非的一种重要的中间体，该中间体合成国内外已有相关文献报道：以2-乙氧基苯甲酸为起始原料，经氯磺化和与N-甲基哌嗪缩合制得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸，收率53.5％(中国药物化学杂志，1999,9,220-222)。该合成路线采用2-乙氧基苯甲酸为起始原料，收率不高，且合成成本高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种操作工艺简便，反应条件容易控制，原料易得且收率好，合成成本低廉的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法。

本发明的技术解决方案是：

一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，其具体步骤如下：

(1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯

以水杨酸甲酯为起始原料，加入氯磺酸和氯化亚砜，制备5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯，该反应分一次投料方式(a)和两次投料方式(b)；

(a)、一次投料方式：将水杨酸甲酯(Ⅱ)滴加到氯磺酸和氯化亚砜组成的混合溶液中，滴加完毕后，在20℃～25℃反应，反应时间为2小时～15小时，然后将反应液倒入碎冰中，抽滤，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(Ⅲ)；

(b)、两次投料方式：先将水杨酸甲酯(Ⅱ)滴加到氯磺酸中，滴加完毕，20℃～25℃反应，反应时间为2小时，再向反应液中滴加氯化亚砜，滴加完毕继续在20℃～25℃反应，反应时间为4小时～15小时，然后将反应液倒入碎冰中，抽滤，得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(Ⅲ)；

(2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

将5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(Ⅲ)在适当的碱存在下，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪中的一种；并在有机溶剂中与N-甲基哌嗪反应，反应温度为10℃至溶剂回流温度，反应时间为2小时～24小时，旋干溶剂后，倒入水中，抽滤，得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅳ)；

(3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯

将2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅳ)在适当的碱存在下，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种，并在有机溶剂中，与乙基化试剂反应，所述乙基化试剂为硫酸二乙酯或溴乙烷，反应温度为25℃至溶剂回流温度，反应时间为5小时～72小时，旋干溶剂后，加入占2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅳ)质量4倍～7倍的水，冰浴条件下，用氢氧化钠水溶液调pH至11，抽滤，得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅴ)；

(4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸

2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅴ)在溶剂中，与氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液反应，反应温度为25℃至溶剂回流温度，反应时间为1小时～24小时，然后旋干溶剂，加入占2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯(Ⅴ)质量4倍～7倍的水，在冰浴条件下，用稀盐酸调pH至3～4，抽滤，即得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸(Ⅰ)。

步骤(1)中的步骤(a)和步骤(b)，进行滴加时，滴加控制反应液温度在0℃-10℃。

步骤(1)中的步骤(a)和步骤(b)，水杨酸甲酯∶氯磺酸的摩尔比为1∶2.5～1∶3.5，水杨酸甲酯∶氯化亚砜的摩尔比为1∶1。