[发明专利]一种单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种用化学的方法来合成单一构型的雷贝拉唑代谢物的方法，属于药物代谢领域。

背景技术

雷贝拉唑药物，化学名称2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑；雷贝拉唑及中间体；2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-亚硫氧基}1H-苯并咪唑，是一种新型的质子泵抑制剂，较奥美拉唑效果好，无抗胆碱能及抗H2组胺特性，但可附着在胃壁细胞表面通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌，主要用于治疗胃病。

手性拆分是研究手性药物的药代动力学必不可少的，因为对映异构体和有旋光性的代谢产物往往显示不同的药理活性或毒性，本发明制备得到的单一构型的雷贝拉唑代谢物为雷贝拉唑药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

目前，还没有单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法的报道。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产的单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法。

现有的技术中还没有单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法的报道，本发明通过大量的实验筛选表明：现有技术传统的方法，得不到单一构型的雷贝拉唑代谢物，现有传统的方法，用去甲基雷贝拉唑硫醚氧化只能得到两种构型的混合物；去甲基后，产物的溶解性，化合物的极性都发生了很大的变化，因此用传统的拆分的方法是得不到单一构型的目标产物，重结晶也不能得到光学纯度很高的目标产物，而且现有技术中，去甲基雷贝拉唑硫醚也是采用全合成的方法，步骤比较长，操作麻烦，总收率比较低；用市场上买来的单一构型的雷贝拉唑，通过常用的去甲基的方法也是得不到目标产物，因为，常用的去甲基方法，一般都是强酸，高温条件，雷贝拉唑类化合物对酸很不稳定，所以得不到目标产物。

在本发明中，通过大量的实验筛选，发现雷贝拉唑硫醚对酸稳定，并且可以在酸性条件下去甲基，得到去甲基雷贝拉唑硫醚；并且如果用雷贝拉唑硫醚直接氧化，只能得到两种构型的混合物，市场上卖的有选择性氧化的氧化剂，但是氧化后光学纯度还是不高，光学纯度最多达到90％，而通过本发明就可以得到手性纯度大于99.5％的目标产物。

本发明还提供的雷贝拉唑代谢物的合成方法中，采用了一种新型的脱硅醚的方法，这种方法脱硅醚比较干净，没有引入其它杂质。可避免用现有传统的方法采用四丁基氟化铵脱硅醚，这种方式会和雷贝拉唑成盐，且四丁基胺基很难除去，氟化氢吡啶的酸性很强，用氟化氢吡啶得不到目标化合物，且用氟化钾不但毒性大，反应也得不到目标产物。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采用如下技术方案：

一种单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法，包括以下步骤：

(1)将雷贝拉唑硫醚(I)在强酸的作用下脱甲基得到去甲基雷贝拉唑硫醚(II)；

(2)将步骤(1)制备得到的去甲基雷贝拉唑硫醚(II)在非质子性溶剂中，在碱性试剂条件下，和保护基试剂反应，得到羟基保护的中间产物(III)；

(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)通过氧化剂氧化，得到中间产物(IV)；

(4)将中间产物(IV)用拆分剂在非质子性溶剂里拆分，得到中间产物(V)和中间产物

(VII)；

(5)将中间产物(V)在质子性溶剂中，用强碱脱硅醚保护，得到目标产物(VI)；

(6)将中间产物(VII)在质子性溶剂中，用强碱脱硅醚保护，得到目标产物(VIII)。

作为优选方案，以上所述的单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法，步骤(1)所述的脱甲基时所用的强酸为盐酸或氢溴酸；特别优秀体积浓度为48％的氢溴酸。不同的反应温度和反应时间对该反应步骤具有明显的影响，本发明通过大量实验筛选，该步骤最佳的反应温度为90～100摄氏度，反应时间为1～2小时。

作为优选方案，以上所述的单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法，步骤(2)所述的非质子性溶剂为氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等，特别优选二氯甲烷。

作为优选方案，以上所述的单一构型的雷贝拉唑代谢物的合成方法，步骤(2)所述的保护基试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷或者三乙基硅烷，特别优选叔丁基二甲基氯硅烷。