[发明专利]Corin基因变异体及其用途

说明书

技术领域

本发明属于临床医学及分子生物学领域，涉及Corin基因变异体及其在制备高血压诊断试剂和妊娠高血压疾病诊断试剂中的用途。

背景技术

高血压（Hypertension）是一种常见的心血管疾病，据世界卫生组织（WHO）估计，世界范围内约1/3的成年人患有高血压。高血压同时增加了血栓形成、急性心肌梗死、中风、肾功能衰竭和心力衰竭等高死亡率疾病的发生率，这些疾病所带来的社会和经济负担是巨大的。随着我国社会和经济的发展，高脂血症和肥胖等高血压和心血管疾病的危险因素也在日益增加，高血压和心血管疾病已成为我国现代社会主要的健康问题。

众所周知，遗传因素和环境因素共同参与了高血压的发病机制。目前已知的与高血压相关的基因包括上皮细胞钠通道、钠/钾转运酶、肾素-血管紧张素-醛固酮、钾通道以及心钠肽（又称心钠素）基因等。然而，高血压患者中仅有5%能够明确诊断为由特定基因缺陷而致病，大部分患者的致病机制尚不明确。妊娠期高血压疾病（又称妊娠高血压综合征，Pregnancy-inducedhypertensionsyndrome）发生的相关因素包括血管生长因子受体、血管紧张素及雌激素等，但具体发病机制尚不清楚。由于高血压及妊娠高血压患者人数众多，血压水平与疾病的危险程度又密切相关，因此，研究高血压发病的分子机制，明确各类高血压患者的致病机理，对于疾病的诊断及治疗都具有重大的意义。

根据NCBI参考序列NM_006587.3中的记载，Corin基因全长5015bp，其核苷酸序列如SEQIDNO:1所示。从5’-端开始，第158至160位的ATG对应起始密码子，之前为157bp长的5’-端非编码区；第3284至3286位的TAA对应终止密码子，之后为1.7kb长的3’-端非编码区；5’-端非编码区和3’-端非编码区之间为3126bp长的开放阅读框架（ORF），用于编码由1042个氨基酸组成的蛋白质（分子量约为116kDa，下文中称为Corin蛋白），如氨基酸序列如SEQIDNO:2所示。Corin蛋白是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶（Transmembraneserineprotease），除含有一个跨膜结构域、两个卷曲结构域、八个低密度脂蛋白受体结构域和一个清道夫受体结构域之外，还含有一个胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶结构域。Corin蛋白主要表达于心脏，在调节血压和心脏功能中起重要作用（参见Yan,W.,N.Sheng,etal.,J.Biol.Chem.,1999,274:14926-14935）。

发明内容

为了进一步明确Corin基因与高血压及妊娠高血压疾病之间的关系，本发明通过提供Corin基因的变异体来探究Corin基因中参与血压调节的关键区域，并将之运用于高血压及妊娠高血压疾病的早期预测及诊断，为患者的个性化治疗提供依据。

具体而言，本发明提供了下列一种分离的Corin基因变异体，与核苷酸序列如SEQIDNO:1所示的Corin基因相比，其具有下列变异中的任意一种：

（1）c.G1203A，其中第1203位碱基发生鸟嘌呤（G）→腺嘌呤（A）变异；

（2）c.C2753T，其中第2753位碱基发生胞嘧啶（C）→胸腺嘧啶（T）变异；

（3）c.C2928T，其中第2928位碱基发生胞嘧啶（C）→胸腺嘧啶（T）变异；

（4）c.G1747T，其中第1747位碱基发生鸟嘌呤（G）→胸腺嘧啶（T）变异。

另一方面，本发明提供了一种由上述分离的Corin基因变异体编码的分离的多肽（其结构如图2所示），与氨基酸序列如SEQIDNO:2所示的Corin蛋白相比，其具有下列变异中的任意一种：

（1）p.R349H，其中第349位氨基酸发生精氨酸（R）→组氨酸（H）变异；

（2）p.P866S，其中第866位氨基酸发生脯氨酸（P）→丝氨酸（S）变异；

（3）p.T924M，其中第924位氨基酸发生苏氨酸（T）→甲硫氨酸（M）变异；

（4）p.R530S，其中第530位氨基酸发生精氨酸（R）→丝氨酸（S）变异。

最后一方面，本发明提供了上述分离的Corin基因变异体以及由其编码的分离的多肽在制备高血压诊断试剂和妊娠高血压疾病（包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期、妊娠合并慢性高血压）诊断试剂中的用途。

与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具备如下优势：