[发明专利]一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成方法领域，具体涉及一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧 酸的合成方法。

背景技术

7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸是制备抗生素头孢克洛的关键母核，简称 7-ACCA，但目前我国生产7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的工艺尚不成熟，收率 低，成本高，使头孢克洛的生产受到制约。在申请公布号为CN102220403B的 专利中所述的工艺路线中，所用起始原料价格贵，收率低，成本高。在申请公 布号为CN103387584A、CN103694257A的专利中所述的制备方法中，所用原 料贵，成本高。在申请专利号为US4064343的专利中收率低，成本高。在申请 专利号为US4079181的专利中虽已公开了采用一锅法由化合物A合成化合物B， 但其收率偏低，只有71％。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供了一种7-氨基 -3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法。

本发明所采用的技术方案为：一种7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸的合成方法， 具体包括以下步骤：①一锅法：以化合物A为原料，通过酰化、烯胺化、溴代、 环合，一锅法得化合物B:

②一锅法：以化合物B为原料，通过氯代、脱C-7位的苯乙酰基得化合物C:

③还原：以化合物C为原料，通过脱C-4位的对硝基苄基得化合物D:

其中，步骤①酰化反应中选用的碱为有机碱三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶中的 任意一种，优选三乙胺。

所述步骤①中化合物A：吗啉(morpholine)摩尔比为1：1～1.5，优选为 1：1.1。

所述步骤①酰化反应中选用化合物A：对甲苯磺酰氯(TsCl)：三乙胺的摩尔 比为1：1～1.5：1～5，优选为1：1.1：2.5。

所述步骤①溴代反应中选用的碱为N-甲基吗啉，吡啶，吗啉，优选为吗啉。

所述步骤①溴代反应中选用化合物A：溴素：吗啉为1：1～1.5：1～2，优选 为1：1：1.1。

所述步骤①反应中选用的季铵盐(quaternary-N)催化剂为十二烷基三甲基 氯化铵，其用量为化合物A质量的0.04～0.08倍，优选为0.06倍。

所述步骤②反应中选用的氯代和脱C-7位的苯乙酰基试剂二氯亚磷酸三苯 酯。

所述步骤③反应中选用的还原剂为锌粉与混合液，化合物C与锌粉摩尔比 为1：4～9，优选为1：7。

所述步骤③反应中选用的锌粉质量g：混合液体积mL比为1：1.85～2.90， 优选为1：2.6。

所述步骤③混合液按体积比浓盐酸：甲醇：水为1：0.5～2：0.3～2组成， 优选为浓盐酸：甲醇：水＝1:0.8:0.5。

本发明与现有技术相比优点在于：本发明操作简单，特别在B合成C的工艺中， 没有废水排放，同时C合成D时生成的盐易分离回收，大大减少了“三废排放”， 工艺更环保，安全系数高，成本低，产品质量好，收率高，总收率达81％，适 合工业化生产。

具体实施方案

下面通过实施例对本发明内容进一步说明，但所提供的实施例不应理解为对本 发明保护范围构成限制。

实施例1

化合物B的合成