[发明专利]JaspineB、3‑epiJaspineB氧代类似物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明公开了具有抗肿瘤活性的Jaspine B、3-epi Jaspine B氧代类似物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用，属于药物化学领域。

背景技术

近年来，从海洋生物中寻找活性物质是抗肿瘤药物研发的重要途径之一。Jaspine B最先由Higa课题组在2002年从海绵(Pachastrissasp.)中首次分离得到，是一种脱水神经鞘氨醇类化合物(J.Nat.Prod.,2002,65,1505)。此后不久，Debitus课题组在另外一种海绵(Jaspissp.)中也分离出这个化合物(Tetrahedron Lett.,2003,44,225.)。目前有报道发现，Jaspine B对白血病细胞P388、肺癌细胞A549、结肠癌细胞HT29和黑色素瘤细胞SK-Mel28等多种癌细胞具有良好的细胞毒活性(J.Nat.Prod.,2002,65,1505)。

2009年Andrieu-Abadie等人报道Jaspine B通过调控鞘磷脂合酶的活性，进而调控神经酰胺的形成并激活caspase通路，引起细胞凋亡，在体外实验中JaspineB表现出对黑色素瘤细胞SK-Mel28时间和浓度依赖性的抑制作用。2011年Oishi等人发现Jaspine B和它的立体异构体能够抑制SphK1和SphK2，从而调控神经酰胺的形成并激活caspase通路，引起细胞凋亡(Biochem Pharmacol,2009,78,477.)。以上研究表明，Jaspine B是一种优良的鞘氨醇激酶和鞘磷脂合酶抑制剂，能够调节神经鞘胺醇含量，控制肿瘤的生长和凋亡。

Jaspine B需从Pachastrissa sp.或者Jaspissp.中分离提取，但提取工作操作繁琐，收率低。由于其独特的抗肿瘤作用机制和很高的抗肿瘤活性，研究Jaspine B及其类似物的合成方法不仅具有重要的科学意义，而且对研究构效关系，发现具有抗肿瘤活性的化合物具有重要的实际应用价值。

2011年本发明人以木糖为起始原料合成出Jaspine B关键中间体(刘宏民，赵明礼，高洁，张召，抗肿瘤活性天然产物Jaspine B和3-epi Jaspine B关键中间体的合成方法，CN102382081A)。在合成Jaspine B和3-epi jaspine的路线中需要做wittg反应，该反应需严格要求无水，并惰性环境中进行，而且还需要低温，反应条件条件苛刻，稍微出错反应产率就会大大降低。若在Jaspine B的2-C位长链上引入一个杂原子(O或N)，从而使反应条件比较温和，收率也有较大的提高，或许能筛选出与Jaspine B相当或者更好的活性化合物，值得研究和关注。

发明内容

基于上述，本发明目的之一是提供一类新的具有抗肿瘤活性的Jaspine B、3-epi Jaspine B类似物；目的之二是提供该类化合物的制备方法；目的之三是提供该类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

本发明所述的Jaspine B、3-epi Jaspine B三氮唑类化合物具有以下结构通式：

其中n为6、7、8、9、11、13、15、17。

制备Jaspine B类似物4a-4h的方法通过以下步骤实现：(1)在溶剂中将化合物1还原得到化合物2，所用到的还原剂为KBH₄或NaBH₄，所选用的溶剂为甲醇或乙醇；(2)溶剂中，化合物2在碱性条件下与不同链长的溴代烷烃反应得到化合物3a-3h，所用的碱为K₂CO₃、NaOH或NaH；所选用的溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；(3)溶剂中，化合物3a-3h在酸的作用下以及催化剂的作用下合成化合物4a-4h；所述溶剂选自甲醇，乙醇，乙酸乙酯；酸选用盐酸或三氟乙酸，催化剂选择Pd/C或Pd(OH)₂；

其中n为6、7、8、9、11、13、15、17。

所选用的溴代烷烃为溴代庚烷、溴代辛烷、溴代壬烷、溴代癸烷、溴代十二烷、溴代十四烷、溴代十六烷或溴代十八烷；