[发明专利]取代氰基乙酸酯化合物的无溶剂制备方法

说明书

本发明公开了一种取代氰基乙酸酯的无溶剂制备方法，其特征在于：包括以下步骤：取醛类化合物(Ⅰ)、氰基乙酸酯(Ⅱ)和二氢吡啶酯(Ⅲ)，在无溶剂存在的条件下混合反应，反应完毕后分离提纯后即得取代氰基乙酸酯(Ⅳ)。本发明首次以醛、氰基乙酸酯和二氢吡啶酯为原料，无需溶剂及催化剂一锅法进行反应，即可高效合成取代氰基乙酸酯，是一种简单、高效、绿色的制备方法。

技术领域

本发明涉及取代氰基乙酸酯的制备方法。

背景技术

取代氰基乙酸酯是一类重要的医药中间体，分子中的氰基可以很容易的转换成其它官能团，如羧酸、氨基、酮等，酯基也可以很容易转换成其它基团。因此，这类化合物的制备具有很重要的实用价值。

其中，将Knoevenagel反应与还原双键的反应串联，是制备取代氰基乙酸酯的主要方法之一。

为了更为便捷得获得取代氰基乙酸酯，Dhevalapally B.Ramachary等人报道了一种以氰基乙酸酯、酮和二氢吡啶酯为原料一锅法制备取代氰基乙酸酯的方法。其中，当加入脯氨酸催化且在有机溶剂中反应时，效果较好。但是，有机溶剂对环境有着较大的污染。该文献也报道了在无催化剂和水溶剂条件下的制备方法，但是该方法在48h反应时间内仅有15％的产率，产率过低。(Development of drug intermediates by using directorganocatalytic multi-component reactions,Org.Biomol.Chem.,2006,4,1641–1646)。

因此，目前亟需一种更为高效且绿色的制备取代氰基乙酸酯的方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种取代氰基乙酸酯的无溶剂制备方法，包括以下步骤：

取醛类化合物(Ⅰ)、氰基乙酸酯(Ⅱ)和二氢吡啶酯(Ⅲ)，在无溶剂存在的条件下混合反应，反应完毕后分离提纯后即得取代氰基乙酸酯(Ⅳ)；路线如下：

其中，Et表示乙基；n为0或1；R表示未被取代或 被卤原子、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的苯基、萘基或呋喃基。其中，C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基，C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。

优选地，所述反应是在碱的存在下进行的；更优选地，所述碱选自无机碱或者胺类的碱；更优选地，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠；所述胺类的碱选自三乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三乙胺或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；优选2-二乙氨基乙醇或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

优选地，n为1，且R为未被取代的苯基、萘基或呋喃基；或，n为0，且R为被卤原子、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基所单取代的苯基、萘基或呋喃基。更优选地，n为0，且R为对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、间溴苯基、邻溴苯基、对氰基苯基、间氰基苯基或邻氰基苯基。

优选地，所述醛类化合物(Ⅰ)和氰基乙酸酯(Ⅱ)的摩尔比为1：1—1：2。

优选地，所述醛类化合物(I)和二氢吡啶酯(Ⅲ)的摩尔比为1:1—1:2。

当反应在碱存在的情况下进行时，优选地，所述醛类化合物(Ⅰ)与碱的摩尔比为100:1—1：1。

优选地，所述反应的温度为60-100℃。

优选地，所述反应的时间为0.5-2h。

优选的分离提纯方法如下：直接硅胶柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱)后得产品。