[发明专利]一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法

说明书

本发明涉及一种连续合成4‑氯乙酰乙酸酯类的方法，包括以下步骤：将冷却后的双烯酮溶液通过计量泵进入降膜反应器中，通过分配器使其均匀成膜从塔顶流下进入反应器，同时通过气体流量计控制氯气流量，通过气体分配器将氯气通入到反应器中，双烯酮与氯气在降膜反应器表面进行反应；反应结束后，反应液从塔底流出，进入酯化反应釜，泵入不同醇，再溢流到下一酯化反应釜中继续反应，反应过程产生的氯化氢气体用水吸收，反应结束后水洗、中和除去残余氯化氢，有机相进行蒸馏回收溶剂及过量醇原料后得到粗品，粗品精馏得4‑氯乙酰乙酸酯类产品；本发明可缩短反应时间，降低能耗，控制多氯代物，提高反应选择性，使精馏相对容易，提高产品收率和纯度。

[技术领域]

本发明属于有机分子合成技术领域，具体地说是一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法。

[背景技术]

4-氯乙酰乙酸乙酯是生产心脑血管药氮氯地平、阿托伐他汀钙，β-内酰胺内抗生素头孢克肟、头孢他定等药物的重要中间体。

4-氯乙酰乙酸乙酯反应方程式

目前生产方法(公开号cn102746151、cn101007793)主要是：双烯酮溶液在-15～-30℃，通入氯气，低温搅拌，反应结束后，加入醇类进行酯化反应，反应结束经后处理精馏得到产品收率为80～88％。此工艺是低温间歇反应，均匀控温较难，氯气与产物接触时间过长，容易生产其他的氯代化合物，例如：2-氯乙酰乙酸乙酯，2，4-二氯乙酰乙酸乙酯，2,4,4-三氯乙酰乙酸乙酯等。而4-氯乙酰乙酸乙酯是热敏性物质，为控制温度，保护4-氯乙酰乙酸乙酯不被破坏，精馏时杂质难以分离，影响收率及纯度。

为提高收率，提高反应选择性，专利WO 2012146604对间歇反应工艺进行了改进，采用刮板降膜反应器进行连续氯化反应，同时将得到4-氯乙酰乙酰氯与醇进行连续酯化反应。相比间歇工艺，该方法采用的工艺提高了反应选择性，提高了收率，同时降低了能耗。但这一方法合成的初品中二氯代杂质仍然较多，为产品的后续分离带来了困难；同时，刮板降膜反应器中刮板需要在转动状态下才能使反应液成膜，因此反应器的实际有效冷却面积较小，设备的利用率较低。

因此，若能提供一种合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，以克服上述反应合成4-氯乙酰乙酸乙酯等的不足，将具有非常重要的意义。

[发明内容]

本发明的目的就是要解决上述的不足而提供一种绿色、高效的连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，可缩短反应时间，降低能耗，控制多氯代物，提高反应选择性，使精馏相对容易，提高了产品收率和纯度。

为实现上述目的设计一种连续合成4-氯乙酰乙酸酯类的方法，包括以下步骤：1)将配制好的双烯酮溶液冷却后，通过计量泵泵入降膜反应器，并通过液体分配器使其均匀成膜从塔顶流下进入降膜反应器中，同时，通过气体流量计控制氯气流量，按比例要求通过气体分配器将氯气通入到降膜反应器中，双烯酮与氯气在降膜反应器表面进行反应，通过降膜反应器外套冷却液冷却来控制反应的温度；2)氯化反应结束后，氯化反应液从降膜反应器的塔底流出，通过气液分离器进入酯化反应釜，同时向酯化反应釜中按比例泵入醇，氯化反应液与醇混合进行酯化反应，并控制在合适的反应温度下保温搅拌，然后溢流到下一个酯化反应釜中继续反应，直到反应完成，反应过程产生的氯化氢气体用水吸收，反应结束后，水洗，加入碱溶液中和除去反应液中残余氯化氢，有机相进行蒸馏回收溶剂及过量醇原料后得到粗品，粗品精馏得到乙酰乙酸酯类副产物与含量大于99％的4-氯乙酰乙酸酯类产品。

步骤1)中，所述双烯酮溶液由双乙烯酮与溶剂混合后配制而成，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷，四氯化碳或1、1-二氯甲烷。

步骤1)中，所述双烯酮溶液的浓度为5-30％，所述双烯酮溶液的冷却温度为-15-15℃。