[发明专利]托吡司他的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及5‑(2‑氰基‑4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的新晶型及其制备方法。本发明提供的新晶型可用于治疗痛风和高尿酸血症，本发明提供的新晶型稳定性好，工艺提纯效果显著，且溶解度、引湿性符合药用要求。本发明提供的晶型A具有利于工业生产的有利性能，对未来药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的晶型A及其制备方法。

背景技术

托吡司他，化学名称为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是由日本富士药品株式会社研发的一种黄嘌呤氧化还原酶(XOR)抑制剂。托吡司他于2013年6月28日在日本批准上市，用于治疗痛风及高尿酸血症。该药物的化学结构如式(Ⅰ)所示：

药物多晶型(drug polymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

据研究，托吡司他同样存在多晶型现象。原研公司在专利WO2014017515 A1中保护了托吡司他的三个晶型，晶型I、晶型II、水合物晶型，但专利中并未涉及三种晶型的吸湿性，稳定性等物化性质，仅仅提到晶型I水溶性良好，而药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。基于此，有必要进一步进行式(1)化合物的多晶型筛选，开发出稳定性好、引湿性低、适合工业化生产的无水晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。

本发明的发明人在研究过程中发现了式(1)化合物的一种新晶型，该晶型稳定性良好，溶解度，引湿性符合药用要求。

发明内容

本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)化合物的一种新晶型，命名为晶型A。

本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 10.2°±0.2°、17.0°±0.2°、27.3°±0.2°处具有特征峰。

进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2theta值为15.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°处具有特征峰。

进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在 2theta值为15.5°±0.2°、20.6°±0.2°中的一处或两处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.5°±0.2°、20.6°±0.2°处具有特征峰。

优选的，本发明供的晶型A，其X射线粉末衍射图包括在2theta值为 10.2°±0.2°、17.0°±0.2°、27.3°±0.2°、15.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°、 15.5°±0.2°、20.6°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，当进行差示扫描量热分析时，加热至326℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图 2所示。