[发明专利]一种8‑呋喃‑8‑氧代辛酸甲酯的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以辛二酸为起始原料合成米索前列醇和前列地尔的关键中间体8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法。

背景技术

米索前列醇是一种前列素E₁类似物，它通常口服用于预防和治疗由非甾体抗炎药(NSAID)引发的胃及十二指肠溃疡，也是第一个被批准作为因服用非甾类抗炎药物所引起的胃溃疡的预防药物。同时，该药还能与米非司酮配伍用于终止停经49天内的早期妊娠，被FDA评定为1A最优先考虑的药物。

该原料药由中间体8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯经还原、重排后再与烯基格氏试剂经迈克尔加成得到。作为米索前列醇的关键中间体，8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法主要有以下几种：

1)以辛二酸为起始原料，酯化得到辛二酸二甲酯，利用猪胰脂肪酶(PPL)水解得到辛二酸单甲酯，最后在氯乙酰氯及三氟化硼乙醚作用下与呋喃反应，得到目标产物(Eur.J.Org.Chem.1999,2655-2662)。该方法反应步骤长，使用昂贵的猪胰脂肪酶，且酶促反应对pH值要求苛刻，工业化难度较大，方程式(1)为该文献对8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的合成路线(TetrahedronLetters,2013,44,7411-7415；U.S.,5447865)。

2)以辛二酸单甲酯为原料，先与二氯亚砜作用制备酰氯，然后在三氯化铝的催化下实现傅克酰基化反应，得到8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯。该方法同样需要使用费用昂贵的辛酸单甲酯，且大量使用三氯化铝，会造成严重的环境污染(Lipid,2000,35,953-960)。

3)以8-碘辛酸甲酯为原料，与锌和氰化亚铜作用，得到铜试剂并与呋喃甲酰氯反应得到目标产物(Int.Appl.,2001070675)。由于8-碘代辛酸甲酯价格昂贵，无水无氧操作繁琐，反应条件苛刻，且反应过程使用到氰化亚铜有剧毒，限制了其工业上的应用，合成路线如方程式(2):

因此开发一种低成本、操作简便、节能高效的制备8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的方法具有很大的实际应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种低成本、操作简便、节能高效且适用于工业制备的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法。

所述的一种8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于其合成方法如下：向反应瓶中依次加入辛二酸和氯化亚砜，室温下搅拌至反应完全，常压蒸馏除去多余的氯化亚砜；再向反应瓶中加入溶剂和催化剂，并在0～80℃滴加呋喃反应10-60分钟，反应完全后，低温下滴加甲醇淬灭，然后在减压蒸馏除去溶剂后加入提取液溶解目标产物得到溶液，过滤并将该溶液旋干得到微黄色油状物，最后减压蒸馏得到微黄色油状物8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯纯品。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述的催化剂为三氟化硼乙醚、四氯化钛、氧化锌、氯化锌或三氟甲磺酸锌中的任意一种，优选为三氟化硼乙醚。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、正己烷、环己烷、正庚烷或氯苯中任意一种，优选为硝基甲烷。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述辛二酸与氯化亚砜的投料摩尔比为1:2～2.5，优选为1：2.1～2.3。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述辛二酸与呋喃、催化剂的投料摩尔比为1:1.1～2:0.01～1，优选为1：1.2～1.4：0.3～0.5。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于反应温度为30～45℃，反应时间为20分钟。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于滴加甲醇淬灭的温度为-10-20℃，优选为0℃。

所述的8-呋喃-8-氧代辛酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述提取液为石油醚和乙酸乙酯两者混合液或正己烷和乙酸乙酯两者混合液，混合液中两种溶剂的体积比为石油醚/正己烷：乙酸乙酯＝5～40：1，优选为10：1。

本发明的反应方程式如下：

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：