[发明专利]蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物，其特征在于，所述蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物为C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211:C₁₁₁H₁₇₀N₂₂O₃₃S，结构如式(B)所示，

2.一种蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物的制备方法，其特征在于，包括：(1)在蟾蜍毒素衍生物BF211上连接一个二肽接头Val-Cit，合成式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211：C₅₉H₈₂N₈O₁₃，如反应式(1)所示：

(2)在式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211上连接一个具有靶向肿瘤细胞的十三肽，合成式(B)所示的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211:C₁₁₁H₁₇₀N₂₂O₃₃S，如反应式(2)所示：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法为：

(1)以四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮做混合溶剂，加入1当量BF211·HCl和1.1-2.0当量MC-Val-Cit-PABC-PNP，用1.1-2.0当量DIEA做碱，室温反应8-10小时，制备得到所述式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211；

(2)以N,N-二甲基甲酰胺和水做混合溶剂，加入1当量的MC-Val-Cit-PABC-BF211和1.2-2.5当量的C-A54，反应后得到式(B)蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述BF211·HCl、MC-Val-Cit-PABC-PNP、DIEA的摩尔比为1:1.1:1.1-1:2.0:2.0。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应的温度为20℃-35℃；所述反应的时间为8-10小时。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述MC-Val-Cit-PABC-BF211、C-A54的摩尔比为1:1.2-1:2.5。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述反应的温度为35℃-45℃；所述反应的时间为8-10小时。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述具有靶向肿瘤细胞的十三肽包括CAGKGTPSLETTP，其结构如式(C)所示，

9.如权利要求1所述的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.如权利要求1所述的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物在制备抗肝癌、胃癌、人原髓细胞白血病药物中的应用。

11.如权利要求1所述的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物在制备抗BEL-7402肝癌细胞、MGC-803胃癌细胞、HL60人原髓细胞白血病细胞药物中的应用。

12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1所述的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物和药学上可接受的载体。

13.一种化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211，其特征在于，所述化合物结构如式(A)所示；