[发明专利]能破坏细胞复制的二氟代核苷类抗癌药的制备方法

说明书

分案申请，原申请号2014103946439，申请日2014.08.13，名称一种盐酸吉西他滨 中间体的制备方法。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种盐酸吉西他滨中间体的制备方法。

背景技术

吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟代核苷类抗癌药，主要作用于DNA合成期的 肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下可以阻止G1期向S期的进展，其化学名称为2’-脱氧- 2’,2’-二氟代胞苷，化学结构式如下：

迄今为止报道的盐酸吉西他滨的合成方法有很多，大多数的合成路线经过一个重要中 间体β-1-（2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基）-4-氨基嘧啶-2- 酮盐酸盐，结构式如式（I）它经过脱保护和成盐，以盐酸盐的形式为最终产品。

印度达布尔医药公司中国专利200580049120.X中公开了以取代胞嘧啶为原料与六甲 基二硅胺烷生成胞嘧啶保护基后在三甲基硅基三氟甲磺酸酯催化作用下与糖基对接生成 盐酸吉西他滨中间体（I）的类似物。中国专利201210040408.2也采用了胞嘧啶为原料与六 甲基二硅胺烷生成胞嘧啶保护基后在三甲基硅基三氟甲磺酸酯催化作用下与糖基对接生 成盐酸吉西他滨中间体（I）此工艺，并且三氟甲磺酸三甲基硅脂的用量与胞嘧啶等当量，为 糖基化合物的三倍量。而且反应后生成的副产物三氟甲磺酸是有机酸最强的酸，酸性超过 100%的硫酸，属于超强酸。不仅操作起来存在一定的安全隐患，而且对设备存在严重的腐蚀 性。中国专利201110334019.6虽然使用了四氢吡喃环来保护吉西他滨中间体糖基上的两个 羟基，但是糖基与胞嘧啶对接反应时采用了对甲苯磺酸为催化剂，对甲苯磺酸残留可导致 与后面醇类试剂反应生成甲苯磺酸酯，对甲苯磺酸酯为基因毒性杂质，对DNA有潜在的破坏 性，所以工艺中尽量避免使用此类物质。

因此寻找一种安全性高、环境友好的工艺来制备盐酸吉西他滨式（I）中间体具有 重要意义。

发明内容

本发明旨在提供一条安全性高、环境友好的工艺来制备盐酸吉西他滨式（I）中间 体。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种式（I）化合物的制备方法，包括以下步骤：

a）以胞嘧啶为原料与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下回流反应待溶液溶清后 蒸出过量六甲基二硅胺烷得胞嘧啶保护基，然后加入溶剂升温至70-80℃得胞嘧啶硅醚保 护基的溶液；

b）2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于溶剂中搅拌， 然后加入催化剂加热至溶剂沸点以下10℃至5℃得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3, 5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；

还包括以下步骤c)

将a)中的硅醚保护基溶液滴入步骤b)的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二 苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，2-3小时滴加完毕，然后继续保温反应2-2.5小时后降至40-50℃ 经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸后析出固体烘干得式（I）化合物。

反应方程式如下：

所述步骤a）、步骤b)溶剂为异戊醇或正戊醇。

所述的式（I）化合物的制备方法，步骤b)中所述催化剂为磷钨酸或磷钼酸。

所述的式（I）化合物的制备方法，步骤a）的硅醚保护基溶液滴入步骤b)的2-脱氧- 2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液的滴加过程中保持步骤b）溶 液温度在沸点至沸点以下5℃。

本发明中采用磷钨酸或磷钼酸替代毒性大的三氟甲磺酸三甲基硅脂或对甲苯磺 酸，避免了三氟甲磺酸的生成，环境更加友好；而且固体酸（磷钨酸或磷钼酸）替代液态三氟 甲磺酸三甲基硅脂避免了在操作过程中由于液态酸遇空气中水分而发生分解产生烟雾的 情形，在加料过程中更加方便。

采用低毒的异戊醇或正戊醇，使工艺更加绿色安全，胞嘧啶与糖基化合物对接属 于SN2反应，试验证明在高温条件下滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液中有利于中 间体（I）构型的选择。

本发明制备工艺具有如下优点：