[发明专利]一种西替利司他的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备方法技术领域。

背景技术

西替利司他(2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，Cetilistat)是由Alizyme公司开发的一种长效和强效特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，非全身作用性的体重管理药物。西替利司他主要通过与胃、小肠腔内的胃脂酶和胰脂酶活性丝氨酸部位形成共价键，使酶失活而发挥治疗作用。失活的酶不能将食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解为可吸收的非酯化脂肪酸和单酰基甘油。未分解的甘油三酯不能被肠道吸收，从而降低了热量摄入，使体重得到控制。该药无需通过全身吸收就可发挥药效。西替利司他结构式如下：

西替利司他是4H-3，1-苯并噁嗪-4酮类化合物的一种。而合成该类化合物的典型工艺是适当取代的邻氨基苯甲酸与4当量(也可能更高)的适当氯甲酸酯在吡啶中于0℃至室温反应，通过“一锅煮”的方法得到目标产物。而对于那些氯甲酸酯昂贵或者制备困难的情况，则采取分阶段投料的方式：首先在有缚酸剂存在的条件下与计量的氯甲酸酯反应，接着再投入合适的试剂实现脱氢环合(dehydrocyclization)。基于以上思路，在美国专利US20030027821、US20070232825、中国专利CN1315813C公开的实施例中提供了两条合成西替利司他的路线：

从路线设计的角度分析，这两条路线简洁，操作少，经济性好。然而分析实施例提供的数据，路线一分离纯化困难，需要柱层析纯化，收率只有15％。事实上，氯甲酸十六烷醇酯同时作为反应底物和脱氢环合试剂的原子经济性也很差，不适合大规模生产使用。相比较而言，路线二的设计更加经济合理，但是从实施例的数据分析，该路线依然存在副产物复杂，分离纯化困难的问题。经柱层析提纯后，收率只有31％。路线二的真正缺陷在于未能实施正确的工艺。

因为上述问题，一系列新路线被开发出来。其中美国专利US2003027821、中国专利CN1785967A公开了以下路线：

路线三采用对甲苯异氰酸酯作为起始原料，与氯甲酸十六烷醇酯反应生成氨基甲酸酯中间体，经溴代、羰基化后，由氯甲酸甲酯实现脱氢环合。路线三因大量使用乙酸导致三废排放多，作为原料药使用尤其需要注意除去重金属钯，需用溴素、钯催化的压力反应，对设备要求高，工业化生产成本高。

中国专利CN104341370A针对路线三的缺陷，公开了以下路线：

路线四采用2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯为起始原料，与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-溴苯异氰酸酯，再直接与十六烷醇反应得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-溴代苯甲酸甲酯。经过Sukuzi偶联、水解去保护，由氯甲酸乙酯实现脱氢环合。该路线避免了高压反应，但是依然存在大量酸性废水，Suzuki偶联反应推高了生产成本，并且增加了终产品提纯(去除重金属钯)的难度。

中国专利CN103936687则公开了另外一种路线来避免上述问题：

路线五采用2-氨基-5-甲基苯甲酸作为起始原料，首先与羟基化合物反应上保护，接着与氯甲酸十六烷醇酯反应得到氨基甲酸酯中间体，接着去保护、脱氢环合。该路线反应条件比较温和，产物纯度高(纯度≥99.5％，单一杂质≤0.1％)。但是上保护-脱保护两步降低了总收率，同时推高了物料成本。

相比较而言，美国专利US20030027821、US20070232825、中国专利CN1315813C公开的路线一和路线二，都是将2-氨基-5-甲基苯甲酸滴加到氯甲酸十六烷醇酯的吡啶溶液中，这样操作产生了一系列的副产物，如下所示：