[发明专利]一种替卡法林的制备方法

说明书

本发明涉及一种替卡法林的制备方法，以对醛基苯甲酸和4‑羟基香豆素为底物，进行加成反应，再与1,1,1,3,3,3‑六氟叔丁醇缩合得到终产物替卡法林，该方法避免了现有技术中高温条件下进行缩合反应引起的酯水解杂质，纯度及收率大幅提升，且操作简单，后处理方便，更适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种维生素K拮抗剂替卡法林的制备方法。

背景技术

替卡法林为新的口服维生素K拮抗剂(维生素K环氧化物还原酶抑制剂)，其为华法林的类似物，与华法林作用机理相同，由Armetheon公司于2012年从美国ARYxTherapeutics公司获得授权开发，用于抗凝治疗，其结构式为：

对于房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者，现有的口服抗凝药存在用药禁忌，替卡法林不仅可用于深静脉血栓的抗凝治疗，同时可预防房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者血栓形成。已经公布的II和III期临床试验数据显示，替卡法林的疗效与华法林具有可比性，并可能减少更多的药物与食物或药物之间的相互作用，是所有口服抗凝药中有潜力的药物之一。2014年4月Armetheon公司同FDA达成特殊协议评价(SPA)，获批开展一项单独、开放、关键的临床试验。

替卡法林制备方法相关报道较少，专利WO2005100336显示替卡法林制备工艺如下：

步骤1：制备1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙烷-2-基醇-4-甲酸基苯甲酸酯

将对醛基苯甲酸、1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在二氯甲烷中溶解，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温反应48h，浓缩干二氯甲烷，经乙酸乙酯提取，经水、酸、碱、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩干得到上述目标化合物；

步骤2：制备替卡法林

将步骤1得到的化合物与4-羟基香豆素在甲酸三乙胺溶液中140℃反应，降温，用四氢呋喃抑制结晶，用乙酸乙酯提取，经水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩干得替卡法林，乙酸乙酯或丙酮重结晶。

经试验验证此工艺路线存在缺陷：试验中发现步骤1反应时间较长，收率不足30％；步骤2反应温度较高，杂质较多，且反应过程中结构中的酯键极易被破坏，水解杂质较多，达35％以上，且后处理过程中难以去除，无法得到合格的成品。

因此需要提供一种反应时间短、收率高、杂质少、反应条件温和、后处理简单的替卡法林制备方法。

发明内容

本发明目的是针对现有工艺路线的不足，提供一种新的替卡法林制备方法，具体如下：

一种替卡法林的制备方法，其特征在于反应过程如下：使化合物1与1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇反应，得到替卡法林：

进一步地，上述制备方法的具体反应步骤如下：将化合物1与1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇溶于溶剂C，加入缩合剂，低温进行反应，得到替卡法林。

进一步地，上述反应过程中还加入催化剂N,N二异丙基乙胺，其与化合物1的摩尔比为2～5：1。

进一步地，上述反应温度为0～15℃。

进一步地，上述反应中所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合，其与化合物1的比例为5～20：1，以ml/g单位计。

进一步地，将反应结束后得到的替卡法林加入溶剂D析晶，所述溶剂D为C6-C8烷烃，其与化合物1的比例为5～20：1，以ml/g单位计。