[发明专利]一种嘧啶类衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种嘧啶衍生物5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺的制备方法。

技术背景

化合物5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺，结构式为：

本化合物5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种制备嘧啶衍生物5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺的制备方法，以5-氨基嘧啶-4-羧酸为起始原料，经过酯化、酰胺化、上溴、偶联反应得到目标产物5，合成步骤如下：

(1)以5-氨基嘧啶-4-羧酸为起始原料，经过酯化反应得到2；

(2)把2进行酰胺化反应，得到3；

(3)把3进行上溴反应得到4；

(4)把4进行偶联反应得到5；

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的试剂选自氯化亚砜和甲醇的混合物；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水；所述的上溴反应制备化合物4所用的还原剂选自溴素；所述的偶联反应制备化合物5所用的试剂选自四(三苯基膦)钯。

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的溶剂选自氨水；所述的上溴反应制备化合物4所用的溶剂选自醋酸；所述的偶联反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃。

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的上溴反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的偶联反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。

本发明涉及一种嘧啶衍生物5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)5-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯的合成

把15g 5-氨基嘧啶-4-羧酸加入到200ml甲醇中，滴加10ml氯化亚砜,室温搅拌过夜,浓 缩，加入200ml甲苯，浓缩，得到18g 5-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯。

(2)5-氨基嘧啶-4-甲酰胺的合成

把17g 5-氨基嘧啶-4-羧酸甲酯加入到300ml氨水中，室温搅拌22小时，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到12g 5-氨基嘧啶-4-甲酰胺。

(3)5-氨基-2-溴嘧啶-4-甲酰胺的合成

把12g 5-氨基嘧啶-4-甲酰胺加入到150ml醋酸中，缓慢加入19g溴素，加热回流搅拌3小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯进行萃取分液，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得10g 5-氨基-2-溴嘧啶-4-甲酰胺。

(4)5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺的合成

把10g 5-氨基-2-溴嘧啶-4-甲酰胺加入到120ml四氢呋喃中，再加入0.1g四(三苯基膦)钯和12.6g碳酸钠，然后加入14g 3,5-二甲基苯硼酸加热回流搅拌5小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，收集有机相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到7g 5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-甲酰胺。