[发明专利]一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍 生物及其制备方法和应用。

背景技术

萘酰亚胺是一类已被证明具有广阔应用前景的抗癌试剂。许多萘酰亚胺衍生物 (如DMP-840，Elinafide，Amonafide)已进入临床Ⅰ、Ⅱ期试验阶段。但大多数由于各种副作 用如骨髓抑制、剂量限制等又被放弃。代表药物氨萘菲特(Amonafide)，是一种结合阿糖胞 苷在患有急性骨髓性白血病患者身上正在进行临床III期阶段试验的药物。它的毒副作用 有骨髓抑制、呕吐、皮疹以及中程度的静脉炎等。而氨萘菲特引起毒副作用的原因是萘环上 3-位氨基在体内易被NAT2酶乙酰化形成N-乙酰化的氨萘菲特。

发明内容

本发明的目的是提供一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备 方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是，一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘 酰亚胺衍生物，其通式如下：

R为中的任一种。

以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物的合成路线如下：

所述制备方法包括以下步骤：

(1)在AlCl₃催化下化合物1与乙酰氯在二氯甲烷溶液中反应，反应结束以二氯甲烷萃 取、水洗、硅胶柱分离纯化得化合物2；

(2)化合物2溶于冰醋酸中，加入重铬酸钠，控制温度在90-100℃，反应2h后，将反应液 倒入冰水中，盐酸酸化，减压抽滤，得化合物3；

(3)将化合物3在45-55℃的条件下溶于次氯酸钠溶液中，然后加入2～5wt％的NaOH水 溶液，65-70℃下反应1h，调pH至1，静置过夜后过滤得化合物4；

(4)将化合物4与醇在浓H₂SO₄催化下回流反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，收集有机相，硅胶柱分离得化合物5；所述的醇为ROH，其中R为中的任一种；

(5)将化合物5溶于乙醇中，加入N,N-二甲基乙二胺，回流反应，反应完全后减压蒸出乙 醇，残余物用氯仿提取，水洗，干燥，减压蒸馏除去氯仿，硅胶柱分离提纯得化合物6：

(6)将化合物6溶于无水乙醇中，冰浴下缓慢滴加盐酸的乙醇溶液，搅拌反应完全后，过 滤，干燥得化合物7。

所述步骤(6)中盐酸的乙醇溶液的浓度为4mol/L。

所述萘酰亚胺衍生物可以在制备抗肿瘤药物方面应用。

所述萘酰亚胺衍生物可以在制备抗肿瘤药物先导化合物方面应用。

本发明产生的有益效果是：本发明在氨萘菲特萘环的四位引入羧基后与不同链长 的脂肪醇偶合，去除了氨萘菲特母体环中的3-位氨基，这样既阻止了体内乙酰转移酶对氨 萘菲特环上氨基的乙酰化，避免了N-乙酰化的氨萘菲特在体内引起不可预知毒性的可能， 又具有对体外肿瘤细胞很好抑制能力，得到高效低毒的新药。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1

4-甲酰甲酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮盐酸盐(化合 7a)

的制备方法如下：

(1)3.6g(27mmol)AlCl₃溶于干燥过的20mL二氯甲烷中，加入苊(化合物1)2.78g (27mmol)，控制温度在15℃以下，缓慢滴加乙酰氯1.4g(27mmol)的二氯甲烷溶液10mL，加 毕，继续反应1h，向反应瓶中加入冰水终止反应，二氯甲烷萃取、干燥后浓缩，石油醚：乙酸 乙酯＝4:1硅胶柱分离纯化得化合物2：

(2)1.96g(10mmol)化合物2溶于22mL冰醋酸中，加重铬酸钠8.01g(27mmol)，反应温度 控制在90-100℃保持2h，然后冷至室温，反应液倒入冰水中，盐酸酸化至pH2-3，减压抽滤， 得化合物3；

(3)1.44g(6mmol)化合物3在45-55℃的条件下溶于80mL次氯酸钠溶液(5wt％)中，随后 加入55mL的3wt％NaOH水溶液，控制温度在65-70℃反应1h，盐酸调pH至1，静置过夜后过滤 得化合物4；