[发明专利]一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用粒子过程晶体产品分子组装与 形态优化技术制备的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂。

背景技术

头孢呋辛钠(Cefuroximesodium)化学名称为：(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧 亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2- 甲酸钠盐。分子式：C₁₆H₁₅N₄NaO₈S，分子量：446.37。其化学结构式为：

头孢呋辛钠属于第二代广谱头孢菌素类药物，1975年由英国葛兰素(Glaxo) 公司首先研制开发上市，商品名西力欣。1987年12月28日通过美国FDA审批， 1988年在美国上市。它对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有效，对大多数β- 内酰胺酶稳定。BP、USP、JP、EP及CP2005等多国药典均有收载。目前头孢 类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，特别是头孢呋辛钠疗效确 切，为治疗革兰氏阴性菌和阳性菌混合感染的首选药物，因此对头孢呋辛钠的合 成研究具有非常重大的意义。

头孢呋辛钠最初的制备路线由英国的Glaxo公司提出，由7-氨基头孢烷酸经 过8步反应制备，主要是由于在中间步骤引入了氨基和羧基的保护基团，但需要 最终脱去保护基，收率较低，杂质多。随后出现了许多其它制备方法的研究，如 (1)7-ACA的3-位乙酰氧基采用NaOH水解生成中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头 孢酸(DACA)，DACA与Z-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氯基(SMIF-Cl)反应生成 7-FHCA，之后FHCA与二氯磷酰氰酸酯、氯磺酸异氰酸酯和三氯乙酰异氰酸酯 进行氨甲酰化反应生成头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠、乳酸钠或乙酸钠成盐制备 头孢呋辛钠。(2)由7-ACA先与SMIF-C1反应生成7-FCA，再用氢氧化钠水解 生成7-FHCA，而后与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸，最后经成盐过程 转化为头孢呋辛钠。(3)以头孢菌素C为起始原料，经酶解脱乙酰基，与氯磺 酸异氰酸酯反应，酶解脱7位酰胺键制备7-氨基-3-氨甲酰氧甲基-3-头孢烷酸， 与SMIF-Cl缩合反应生成头孢呋辛酸，最后与异辛酸钠成盐转化为头孢呋辛钠。 上述方法均存在制备的头孢呋辛钠色泽较深，稳定性较差的问题。

头孢呋辛钠常规晶型的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定， 表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题。解决这个问题必须研发新 型结晶生产技术，以优化溶剂、温度、反应时间、添加剂等过程工艺参数，使结 晶在适合的条件下进行，从而得到一种质量更加可靠的头孢呋辛钠晶型。

粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术，此技术旨在针对特定的功能产 品形态优化的要求，进行分子有序组装与规则排列。

本发明主要针对头孢呋辛钠化合物存在的以上问题，对晶体形成过程中溶 剂、温度、外力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用粒子过程晶体产品分子 组装与形态优化技术得到了一种纯度高、色级好、流动性好、稳定性好的头孢呋 辛钠新晶型化合物，该合成步骤较以往的制备过程更注重合成过程中的试剂及参 数的控制，步骤简单，使用的原料等均为价格便宜、无毒或低毒产品，适于工业 化规模生产。利用本发明中所述的新晶型化合物制成的制剂，较以往制剂具有更 好的稳定性。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢呋辛钠新晶型化合物，该化合物采用 粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术制备而来，具有纯度高、色级好、 稳定性好的特点。

本发明所述的头孢呋辛钠新晶型化合物用X射线粉末衍射测定，以2θ衍射 角表示的X射线粉末衍射图谱在6.52°±0.2°，6.84°±0.2°，12.74°±0.2°，15.57°±0.2°， 17.32°±0.2°，20.31°±0.2°，20.96°±0.2°，22.40°±0.2°，23.11°±0.2°，23.82°±0.2°， 28.10°±0.2°，32.10°±0.2°，35.40°±0.2°处显示特征衍射峰。

本发明所述的头孢呋辛钠新晶型化合物制备包括下列步骤：