[发明专利]芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶

说明书

本发明的名称为芳胺嘧啶化合物及其盐的结晶，属于医药化工技术领域，具体涉及化合物N‑(2‑((2‑(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)‑4‑乙氧基‑5‑(4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基胺基)苯基)丙烯酰胺及其盐的多种结晶形式，所得晶型在pH6.8的磷酸盐缓冲液以及PBS缓冲液中具有更好的溶解度，有利于体内吸收；且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺及其盐的结晶形式，并公开了所述晶型的制备方法和制药用途。

背景技术

小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口。虽然目前已有几十个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，新型抗耐药肿瘤药物是现在急需的药物之一。化合物N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺是新的EGFR-T790耐药突变专属性抗耐药肿瘤药物，该化合物具有较高的选择性和较低的毒性，在人血浆及肝微粒体中具有较高的稳定性，具有开发成EGFR-T790耐药突变专属性抗肿瘤药物的潜力。

对于本领域而言，合适的晶型对于药物而言有着很重要的作用，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备以及临床应用。而现有技术和现有文献中并未公开上述化合物或其盐的结晶形式，因此如何获得上述化合物的结晶形式就成为需要解决的问题。

本发明人对N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺及其盐的结晶形式进行了大量研究，获得N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺及盐的结晶形式，从而完成了本发明。

发明内容

本发明第一方面提供晶体形式的式I所示的化合物：

其中，n为0、1或2；

当n为1时，X选自富马酸、马来酸、硫酸、甲磺酸，优选甲磺酸、富马酸、硫酸酸；

当n为2时，X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、对甲基苯磺酸、盐酸、苹果酸(包括L-苹果酸和D-苹果酸)、酒石酸(包括L-酒石酸和D-酒石酸)、甲磺酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸，优选柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、对甲基苯磺酸、盐酸、L-苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、甲磺酸。

需要说明的是，在本发明第一方面中，当n＝0时，晶体形式的式I所示的化合物即为晶体形式的N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺；当n不为0时，晶体形式的式I所示的化合物即为N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯酰胺的盐的晶体形式；具体地：