[发明专利]一种具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种既具有喹诺酮结构，又具有β-内酰胺结构的新型化合物及其合成方法，属于新型抗菌药制备技术领域。

背景技术

近年来，随着人们对喹诺酮类药物的不断探索，及其对其母核结构的不断修饰，开发了一系列新型的喹诺酮类新药物，以改善药物动力学性质，增强抗菌药效，延长半衰期，增大药物的溶解度等功能。但随着喹诺酮类药物的广泛应用，具有耐药性的菌株也不断增加，因此如何克服喹诺酮类药的耐药性已是当今发展的一个新方向。

β-内酰胺类抗生素是临床应用最多的一类抗生素，主要包括青霉素类、头孢菌素类以及非典型β-内酰胺抗生素。β-内酰胺类抗生素杀菌性能强，毒性小。但随着β-内酰胺抗生素的大量使用，各种耐药的“超级细菌”报道越来越频繁。新型耐药菌的不断出现促使医药研究者不断研究和开发新型的抗生素，以期得到更加高效的抗菌药物。

发明内容

技术问题：本发明的目的是提供一种具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物及其合成方法，本发明设计并合成了既具有喹诺酮基本结构，又具有β-内酰胺结构的新型化合物。根据当前抗菌药物的发展及研究现状，我们设计并合成了一种既具有喹诺酮基本结构又具有β-内酰胺基本结构的化合物，期望两者能够具有好的协同作用，而由于喹诺酮类和β-内酰胺类没有交叉耐药性，因此，还期望其对目前的耐药菌株有效。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供了一种具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物，该化合物为：

6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；其结构如下：

所述的具有喹诺酮和β-内酰胺结构的化合物的合成方法包括以下步骤：

步骤1.将4-氟苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯混合加热反应，过滤得到产物A；

步骤2.将步骤1中的产物A在高沸点二苯醚溶剂中高温加热，用石油醚洗涤过滤，得到产物B；

步骤3.将步骤2的产物B与乙基化试剂溴乙烷进行反应，得到产物C；

步骤4.将步骤3中的产物C通过水解反应得到产物D羧酸；

步骤5.将步骤4中的水解产物D加入到氯化亚砜溶剂中，加热至回流，浓缩掉溶剂，得到所需的中间产物E；

步骤6.将碳酸氢钠粉末加入N，N-二甲基甲酰胺与水溶液中，向反应液中加入所需量的6-氨基青霉烷酸进行反应，反应后再往溶液里缓慢滴入步骤5得到的中间产物E的N，N-二甲基甲酰胺溶液，充分反应后过滤，得到滤液；

步骤7.将步骤6得到的滤液中的DMF浓缩掉，用乙酸乙酯洗涤溶液除去溶液中的杂质，再向溶液中滴入草酸溶液调节溶液的pH值，再加入乙酸乙酯进行萃取，将萃取液浓缩部分，再往浓缩液中加入不良溶剂，结晶析出得到所需的6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)。

有益效果：本发明采用药物拼合原理，设计了一类新型化合物，该结构中不仅具有喹诺酮类药物的基本母核，即特征药效基团氟喹啉酸，而且包含了重要的抗生素类型β-内酰胺类药物的特征药效基团6-APA，这种药效基团都具有良好的抗菌活性，合成设计的新型化合物有可能同时体现出喹诺酮类药物与β-内酰胺类抗生素的抗菌特点，两者可能具有更好的协同作用。

附图说明

图1为6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸的IR。

图2为6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸的¹HNMR。

具体实施方式

实施例1：6-(1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸