[发明专利]含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂

说明书

本发明公开了含有布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂，提供了一种局部给药的外用制剂，其中制剂药物储库层中含有药物活性成分布比卡因或其药用盐、高分子聚合物苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、苯乙烯‑丁二烯‑苯乙烯嵌段共聚物（SBS）或二者的混合物、增粘剂、软化剂及其他药学上可接受的赋形剂。本发明所制备的制剂与现有技术相比，增加了药物的释放度，提高了药物的透皮吸收速率和药品稳定性，同时本发明的贴剂有效解决了布比卡因外用制剂的析晶现象，本发明所制备的制剂临床应用更加的安全、有效。

技术领域

本发明主要涉及局部用药的皮肤外用制剂，具体而言，本发明涉及一种布比卡因或其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法。

背景技术

常见的术后镇痛药物是阿片类药物，其副作用包括恶心、呕吐、呼吸抑制、延长性肠梗阻、瘙痒、依赖性和制剂诱导的痛觉过敏。近年来运用多模式镇痛能减少围术期阿片类药物的用量，从而减少其副作用并提高镇痛质量。术后通过导管注射局麻药是多模式镇痛的重要部分，可以增加术后镇痛的持续时间。但是放置外周神经导管引起的并发症虽不常见，但后果严重，比如感染、败血症、血管内放置或血管内导管迁移，所以开发新的、长效局部麻醉药，用于处理围术期疼痛是很重要的。

布比卡因或其药用盐是一种长效酰胺类局麻药，用于手术局部麻醉和手术后镇痛，适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。布比卡因与神经膜上受体结合，阻滞钠离子通道，使神经膜电位不能达到动作电位阈值，神经冲动就不能传导，从而达到止痛的效果。该产品起效快，作用时间长，应用日益增加，由于该产品对运动神经阻滞差、尤其适用于上胸段硬膜外阻滞，避免了呼吸肌肉阻滞引起的呼气困难。目前，上市的产品为布比卡因盐酸盐的注射剂型，静注可引起血药浓度迅速上升，血药浓度过高易导致心肌收缩力减弱，传导时间延长，室性心律、室颤。因此，临床上急需开发一种新的剂型，在充分发挥该产品药物作用的前提下，降低或避免该产品副作用的产生，提高产品的临床应用性。

早在30年前就有人提出将局麻药涂抹于皮肤而达到麻醉镇痛作用，并曾对经皮吸收局部麻醉进行研究，试制了一些制剂，但由于起效时间过长，作用时间段，副反应大等原因未能用于临床。随着制剂水平的不断提高，利多卡因、丁卡因等药物经皮麻醉制剂相继问世，这一研究领域也越来越受到人们的重视。美国专利US8956644和专利US8337883公开了含有布比卡因的经皮给药系统，但是该文献虽然对布比卡因经皮给药后的血浆浓度及作用时间做了大量的临床试验，但是未对布比卡因的外用制剂性质做深入研究，根据报道所制备的贴剂易析晶，保湿性差，剥离使用后皮肤易残留，易使患者产生过敏反应。专利CN200710060576GO公开了载有局麻药的术后无菌止痛膜，但该局麻药被包裹在微球中，与普通外用制剂相比微球制剂工艺复杂，工业开发难度大，极大的提高了工业生产成本，不利于工业化生产。

本领域技术人员可知，皮肤角质层是药物透过皮肤的主药屏障，角质层细胞间充满板样层脂质，角质细胞内含有结构性脂质及水溶性角质蛋白，因而脂溶较高的物质易于透过皮肤。局麻药有两种形式，水溶性盐和不带电的碱基。不带电的碱基比盐的脂溶性高，易于透过皮肤，因此在制剂中含高浓度的碱基有利于局麻药透过皮肤，即化合物碱性越强越易透过皮肤。 目前，市售的布比卡因大多为其盐酸盐一水合物，其结构如下：

当该化合物被水解后形成其游离碱，由于其结构中是含有哌啶环叔胺结构，其碱性明显弱于其他局麻药的碱性，因此其皮肤渗透率就会大大降低，随之对其起效时间与药物的生物利用度都会产生影响。为了解决此技术难题，开发人员往往会选择提高药物比重的方法达到提高药物浓度、增加药物渗透量的效果。但是此方法浪费了大量的原料药，导致生产成本的提高，同时由于制剂载药量过大，易产生析晶，药物不稳定等现象也时有发生。