[发明专利]一种1‑取代‑β‑咔啉‑3‑羧酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学技术领域，具体涉及一种1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯的制备方法。

背景技术

β-咔啉结构(式Ⅰ所示)是含氮吲哚类生物碱的组成部分，是天然及合成药物的基本单元。此类化合物具有广泛的生物化学和药理学活性，例如抗疟疾，抗肿瘤，抗HIV，抗焦虑，镇静等等。β-咔啉-3-羧酸酯化合物(式Ⅱ所示)作为一种重要的药物中间体，其合成受到广泛关注，现有的β-咔啉-3-羧酸酯类化合物的合成均以4-(H)-β-咔啉-3-羧酸酯为前体在异丙苯或甲苯中回流氧化合成β咔啉类化合物，所用催化剂有：钯负载碳催化剂，硫，SeO₂或MnO₂，四氯苯醌，二氯二氰基苯醌(DDQ)，三氯异氰尿酸(TCCA)，邻苯二甲酸二甲酯(DMP)，碘酰基苯甲酸(IBX)等，这些合成方法存在催化剂、氧化剂与溶剂毒性大，氧化反应温度较高，步骤复杂，产率不理想等许多问题。因此，开发一种简洁高效绿色环保的合成方法，是需要迫切解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，本发明采用一步法高产率合成1-取代β-咔啉-3-羧酸酯衍生物。避免了当前合成反应中有毒的催化剂，有毒溶剂，高反应温度，步骤复杂产率不理想的缺陷。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯的制备方法，向溶剂中加入如式Ⅲ所示的色氨酸甲酯和如式Ⅳ所示的芳香醛或如式Ⅴ所示的含羰基环状化合物，以及催化剂，加热反应完成后分离提纯即得到如式Ⅵ或式Ⅶ所示的1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯；

其中，R¹为带有取代基的芳基或杂芳基。

进一步地，所述芳基或杂芳基的取代基为H，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，醛基或卤素。

进一步地，所述芳基为苯基或萘基；所述杂芳基为呋喃基、吡啶基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或哌嗪基。

进一步地，所述含羰基环状化合物为环己酮，苊醌，取代苊醌，芴酮或取代芴酮。

进一步地，所述催化剂为纳米金属氧化物，所述纳米金属氧化物为纳米氧化铜、纳米氧化铈、纳米四氧化三铁、纳米氧化钛的一种或多种的组合。

进一步地，所述溶剂为乙醇与水或甲醇与水的混合物，其中乙醇或甲醇与水的体积比为1:(0.2～5)。

进一步地，色氨酸甲酯与芳香醛或含羰基环状化合物的物质的量之比为1:(1.1～1.2)。

进一步地，色氨酸甲酯与催化剂的物质的量之比为1:(0.002～0.5)。

进一步地，加热反应的温度为40-75℃，反应时间为1-30h。

一种1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯的制备方法，向溶剂中加入如式Ⅲ所示的色氨酸甲酯和如式Ⅷ所示的靛红，以及纳米氧化铜作为催化剂，在75℃温度下加热回流6h后分离提纯即得到如式Ⅸ所示的1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯；

其中，色氨酸甲酯与靛红的物质的量之比为1:1.1，色氨酸甲酯与催化剂的物质的量之比为1:0.009；

溶剂为乙醇与水或甲醇与水的混合物，且乙醇或甲醇与水的体积比为3:1，当溶剂为乙醇与水的混合物时，R²为乙基；当溶剂为甲醇与水的混合物时，R²为甲基。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明采用一步法完成芳环的构成，由色氨酸甲酯与芳香醛或含羰基环状化合物直接生成β-咔啉类化合物，简洁高效，原料容易得到，另外采用无毒非均向催化剂参与反应，产率高，不需要再加入其它氧化剂，制备方法简单易行，避免了当前合成反应中有毒的催化剂，有毒溶剂，高反应温度，步骤复杂产率不理想的缺陷。

进一步地，本发明使用绿色溶剂水或甲醇乙醇，后处理方便，不造成环境污染。

进一步地，反应温度为40-75℃，低于现有的很多氧化方法，安全节能。

附图说明

图1为实施例1所制备的产物的¹H NMR谱图；

图2为实施例1所制备的产物的¹³C NMR谱图；

图3为实施例2所制备的产物的¹H NMR谱图；