[发明专利]新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型甾体类选择性受体调节剂及其医药用途。这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。

背景技术

肿瘤是以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。美国癌症学会2014年的《全球癌症事实和数据》报告显示：2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡，其中中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％。报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。癌症已经成为严重危害人类健康和生命的重大疾病，迄今仍没有非常满意的治疗方法。因此，在必要的手术治疗之外，药物治疗途径越来越成为预防和抑制乳腺癌的一种重要手段，开发低毒高效的抗肿瘤药物迫在眉睫。

研究发现，乳腺癌与雌激素及雌激素信号通路有着异常密切的联系。在正常情况下，雌激素对生殖系统的发育与维持起着至关重要的作用，如促进乳腺内皮细胞和子宫内膜细胞的生长、分化；对骨骼、心血管系统、神经系统也有一定的影响：如保持骨密度和减少骨质疏松症发生的风险，通过降低胆固醇水平来保护心血管系统，并能调节认知功能和行为。这一系列生理作用是通过雌激素信号通路来实现的，雌激素受体(ER)是雌激素信号通路中一个重要的蛋白，属于转录因子核受体超家族成员，是一类能与DNA应答原件相结合的配体依赖转录因子，在生殖、发育和代谢等生命过程中起着重要的调节作用。

ER-(+)型乳腺癌一种雌激素依赖性的多发性肿瘤，严重危害女性健康。相关研究揭示雌激素与ER结合会促进乳腺癌细胞生长。经典的ER介导信号传导通路如下：雌激素在胞浆中与ER结合后，促使ER从热休克蛋白上解离，然后雌激素与其受体形成的复合物[Estradiol(E2)-ER]构象发生变化并使受体发生同源二聚体化，这种同源二聚体复合物与靶基因上雌激素反应元件(ERE)结合，并募集相关共激活因子，启动靶基因的转录，促进乳腺癌细胞的生长。

雌激素受体目前分为两种亚型，ERα和ERβ，分别由位于人的6号和14号染色体的两个不同的基因编码，ERα在各种组织广泛表达，ERβ的表达仅局限于女性生殖系统和脑、骨骼等组织。二者均包含6个结构域和4个功能区，N端的A/B功能区具有非配体依赖的转录激活功能域AF-1，具有组成性激活活性(constitutive activity)，通过与基础转录因子、协激活因子和其他转录因子作用来激活靶标基因的转录，此外还有多处磷酸化位点。由C域组成的DNA结合域(DBD)能特异性地结合在靶标DNA上，并包含着核定位信号，同时还具有二聚化界面，对受体的二聚化起着重要的作用。D域为铰链区，负责连接DBD和配基结合域(LBD)。C端E域组成LBD，该域决定ER与雌激素等配体的特异性结合，具有配体依赖的转录激活功能域AF-2，而且LBD还具有很强的二聚化界面，在没有配体的情况下仍能发挥作用，是受体发生二聚化的关键部位。LBD由12条α螺旋和一个β折叠组成，形成三层反向平行的三明治结构，其中H5、H6、H9和H10组成中间层，H1、H2、H3、H4和H7、H8、H11分别组成外面两层，其中H12含有AF-2，其疏水表面朝向配体结合口袋，而亲水表面朝外。ER的LBD呈楔形，H12处于配体结合口袋的凹槽中，并封住配体结合口袋。当ER与激动剂结合时，H12这一构象变得更加稳定，适于协激活因子的结合，继而激活靶基因的转录。而当ER与拮抗剂结合时，H12的位置发生改变并占据协激活因子的结合部位，进而产生雌激素拮抗作用。