[发明专利]一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种复溶性能与稳定性优异的乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法。

背景技术

乌司他丁(Ulinastatin)是从人体尿液中分离纯化的一种糖蛋白，其也被称为人尿胰蛋白酶抑制剂(Human Urinary Trypsin Inhibitor)。乌司他丁具有：减少促炎性细胞因子的生成和释放；调节凝血功能，抑制纤溶亢进，保护血小板；稳定溶酶体膜，抑制多种水解酶活性；免疫调节作用等药理活性。因此，乌司他丁在临床抗炎、脏器保护、脑损伤神经保护、改善微循环等方面具有重要作用。临床上乌司他丁常用于急性胰腺炎、急性循环障碍、急性器官功能衰竭的治疗；大中型手术期的器官保护；以及危重症中全身性炎症反应、多器官功能障碍综合症的预防等。

目前，市售乌司他丁制剂多为粉针剂，粉针剂在使用前需要进行配置复溶。粉针剂的复溶性能与其孔隙率有关，粉针剂的孔隙率指其堆积体积中，粉末颗粒之间的孔隙体积所占的比例。常规情况下，孔隙率越大，粉针剂的复溶性能越优良。本发明人长期致力于乌司他丁制剂的研制工作，并取得了一定效果。例如，在中国专利申请CN101439180A中公开了一种稳定的乌司他丁粉针剂药物组合物，并公开了利用冻干技术制备该粉针剂的方法。然而，该冻干粉针剂的复溶性能并不令人满意。复溶性能良好的粉针剂应当是复溶速度快，复溶后澄明度良好且质量稳定。当乌司他丁用于急性器官功能衰竭时，用药时间至关重要，而冻干粉针剂的复溶速度是影响其用药时间的重要因素。除了辅料的配比之外，冻干前溶液的配制与具体冻干过程也对冻干粉制剂的复溶性能有重要影响。尤其是冻干过程中的各个参数的调整对冻干粉的复溶性能经常存在难以预料的影响。

药品从生产到使用所经历的各个流通环节中，很难完全保证始终严格处于该药品所需的存放条件(温度以及湿度)。作为一种生物活性蛋白，乌司他丁对温度和湿度更为敏感，在存放过程中容易发生生物活性降低甚至失效。而临床使用时，很难在每次使用时对药物的生物学活性进行检测，这就造成对无效病例发生的原因难以判断，一方面影响对病人的治疗，另一方面造成药物的浪费。由此可见，提高药品在储存过程中的稳定性显得更加重要。此外，乌司他丁发挥临床作用的对象是人体，人体的正常体温为36.2～37.2℃，乌司他丁药剂在类似人体正常体温的温度范围内的稳定性直接影响其活性，进而影响其药效。本发明人在中国专利申请CN101439180A中公开一种乌司他丁粉针剂药物组合物，该药物组合物能够在25℃保持相对稳定，然而在更高温度下的稳定性并不理想。

综上所述，提高乌司他丁粉针剂的复溶性能和稳定性是其实际生产和临床使用需要解决的重要问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种复溶性能与稳定性优异的乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法。

在本发明中，乌司他丁单位被定义为：2μg胰蛋白酶活性被抑制50％时的乌司他丁的量为1个单位。

一个方面，本发明提供了一种乌司他丁冻干粉制剂，该冻干粉制剂的配方，每1000支：乌司他丁2500万单位～10000万单位、甘露醇1～30g、氯化钠0～10g、磷酸二氢钠0～5g和磷酸氢二钠0～5g。

本发明所述的乌司他丁冻干粉制剂的孔隙率为96.1%～98.2%，优选为98.2%。本发明所述的乌司他丁冻干粉制剂中，甘露醇的用量优选为5g。

另一方面，本发明还提供了上述乌司他丁冻干粉制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

⑴.按照上述配方用量称取甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠于配液桶中，用温度为2～4℃注射用水搅拌至溶解；加入医用活性炭搅拌混匀后，使用0.45μm滤膜过滤脱碳，并保持温度为2～4℃，此溶液为辅料溶液；用2～4℃的注射用水溶解上述配方量的乌司他丁，并与上述2～4℃辅料溶液混合均匀，得到药液A，下述步骤⑵-⑸中涉及的所有药液均保持在2～4℃；

⑵.用盐酸或氢氧化钠溶液调节上述药液A的pH值至5.5～6.0，得到药液B；

⑶.用2～4℃注射用水将上述药液B补足体积至1500mL，混匀，得到药液C；

⑷.采用0.22μm滤膜对药液C进行两次过滤除菌，得到冻干前药液D；

⑸.分装冻干前药液D，半加塞，于冻干机中冷冻干燥。

本发明所述制备方法中步骤⑴中溶解乌司他丁所用注射用水以及辅料溶液的温度优选为2～3℃，或3～4℃，进一步优选为4℃。

本发明所述制备方法中步骤⑴中0.45μm滤膜过滤脱碳的次数为1～3次，优选为2次。