[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种用温和的硼化物还原剂还原制备钾离子竟争性酸阻滞剂药物富马酸沃诺拉赞的方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate)属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blocker，P-CAB)的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H，K-ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。目前，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛处方用于酸相关疾病的一线治疗。但PPI并不总是能够提供足够的疗效，同时，胃酸分泌抑制效果可能也会因人而异，这是由于参与PPI代谢的一种蛋白CYP-2C19，其编码基因在不同个体中具有基因多态性。

但富马酸沃诺拉赞并不主要由CYP2C19代谢，同时富马酸沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药以高浓度进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。

富马酸沃诺拉赞在酸中稳定，而速效配方现成，无需优化配方设计(如肠溶包衣，药效起效剂量在不同患者中的差异并于不显著。基于这些优点，富马酸沃诺拉赞成为一种新的治疗药物，解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题。富马酸沃诺拉赞的化学结构式如下所示：

该药物的化合物制备专利CN102421753中描述了通过5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛在甲胺甲醇溶液中成席夫碱，用硼氢化钠还原该席夫碱制备沃诺拉赞(如下所示)。通过实验发现，收率一般50％-70％，含量在96％以下，随制备实验规模放大，收率逐步降低，不利于工业化放大生产。究其原因可能是制备席夫碱本身是一个平衡反应，反应体系中生成的水份阻止反应朝向席夫碱方向进行，未转化为席夫碱的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛被硼氢化钠还原生成副产物，使得反应收率、含量降低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供了一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，本发明还提供了采用该方法制备的富马酸沃诺拉赞。使用较为温和的硼化物还原剂如：氰基硼氢化钠、三乙酰氧硼氢化钠，就可以很好的避免反应体系中暂未转换成席夫碱的醛基物被还原成醇，随着席夫碱不断被硼化物还原消耗，使反应不断朝席夫碱生成方向进行，最终醛基物完全转化成沃诺拉赞，从而提高制备沃诺拉赞的收率和纯度。为实现上述目的，所采取的技术方案：一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛与甲胺反应生成席夫碱。

(b)将步骤(1)中得到的席夫碱，用一种温和的硼化物还原剂还原席夫碱制备沃诺拉赞。

上述技术方案内容解释如下：

上述步骤(1)中5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔用量比为1∶2～1∶10，优选1∶3～1∶6。

上述步骤(1)中有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一种。

上述步骤(1)中反应温度为-20℃～150℃，优选反应-10℃～50℃，反应时间为2h～24h，优选2h～8h。

上述步骤(2)中硼化物为硼氢化钠(钾)、氰基硼氢化钠(钾)、三乙酰氧硼氢化钠(钾)中的至少一种。

上述步骤(2)中硼化物的摩尔用量为5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛0.4-3倍，优选0.6～1.5倍。

上述步骤(2)中反应温度为-20℃～150℃，优选-10℃～40℃反应，应时间为2h～24h，优选2h～8h。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，该方法具有方法具有反应处理条件温和、收率高、产品纯度高。采用本发明方法制备的富马酸沃诺拉赞收率能提高到95％，HPLC含量大于99％，较硼氢化钠还原法收率70％、HPLC含量96％有很大提高。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：