[发明专利]具有低成瘾作用的聚乙二醇化阿片样物质

说明书

本发明提供如通式(I)所示的聚乙二醇与阿片样物质结合物及包含所述结合物的药物组合物，通过将多个阿片样物质共价地结合在聚乙二醇衍生物上，改善了药物的水溶性和药代动力学性质，具有低成瘾作用。PEG‑(X‑OP)_m(I)。

技术领域

本发明涉及亲水性聚合物阿片样物质结合物，尤其是具有低成瘾作用的聚乙二醇化阿片样物质及其药物组合物。

背景技术

阿片样物质(也称阿片受体激动剂，如吗啡、可待因等)具有极强的镇痛作用，作为镇痛药已广泛应用于临床中，其与阿片受体(包括μ受体、κ受体和δ受体，尤其是μ受体和κ受体)相互作用从而产生镇痛作用。

然而，阿片样物质在神经镇痛的同时，重复用药可能造成耐药性和生理依赖性(即成瘾性)，成瘾性是用阿片样物质镇痛时的主要问题。在用药时产生欣快作用，停止用药后造成的不适(例如厌食、体重减轻、焦虑、易怒、晕眩、腹痛、呕吐、痉挛、流涕和心跳加速等)迫使患者寻求药物，当剂量超过常规给药范围后可能产生的副作用，以及药物可能从疼痛患者手中流至成瘾者手中等，以上因素导致阿片样物质在应用中具有潜在滥用性。

目前，为防止阿片类药物的成瘾性，采取的一个方式是将阿片样物质与阿片样拮抗剂联合用药，通过阿片样拮抗剂来阻断欣快作用。例如现有技术采用喷他佐辛与纳洛酮的复合片剂(例如Talwin Nx，盐酸喷他佐辛(50mg)和盐酸纳洛酮(50mg))来缓解疼痛，该复方中纳洛酮的含量在口服时活性较低，几乎不干扰喷他佐辛的药学作用，但是肠胃外给予则会对镇痛作用造成明显的拮抗作用，当制剂为可溶或注射剂时限制了可能发生的喷他佐辛滥用；此外，还包括采用替利定(50mg)和纳洛酮(50mg)的复方来治疗重度疼痛，利用纳洛酮对吗啡受体的拮抗作用避免替利定成瘾。尽管现有技术中采取阿片样物质与阿片样拮抗剂联合用药，在压碎或切碎片剂的情况下，阿片样拮抗剂溶解度增加，对阿片受体产生拮抗作用，能够防止药物以非肠道的方式进行滥用，然而，如果小心溶解片剂可能无需粉碎(例如将片剂置于水中过夜)也可提取出不含拮抗剂的阿片样物质，从而导致滥用。此外，阿片样拮抗剂血脑屏障透过率高，在减少慢性疼痛患者长期使用阿片类药物产生的成瘾性及引起的不适的同时，也抵消了阿片类药物的止痛作用。

现有技术中也有采用将阿片样物质共价地结合在水溶性低聚物上，以改变阿片样物质的药物代谢动力学曲线，该曲线将以一个恒定的低浓度将阿片样物质递送到脑，从而避免传统递送方式的浓度峰值(该浓度峰值为成瘾潜在性的基础)，以获得降低的成瘾特性，防止药物的滥用和成瘾。具体地，现有技术CN200980136089.1公开了mPEG_n-O-吗啡、mPEG_n-O-氢可酮及mPEG_n-O-可待因偶联物，通过将聚乙二醇与上述阿片样物质相连接，在保留药物镇痛作用的同时获得了降低的药物成瘾性，在上述偶联物中，聚乙二醇仅与一个活性组分相连。虽然上述阿片样物质-聚乙二醇的偶联物具有降低的药物成瘾性，然而随着聚合物分子量的增加，阿片样物质与阿片受体之间的亲和性显著降低。

本发明为了克服现有技术的缺陷，实现聚乙二醇与多个阿片样物质的结合，筛选出几种具有低成瘾性的聚乙二醇与阿片样物质结合物。与现有技术不同的是，在具备低成瘾性和滥用潜在性的同时，本发明阿片样物质结合物与阿片受体之间的活性要优于同等分子量的单阿片样物质结合物，具有更为改善的药代动力学曲线，在临床中可实现更小剂量的给药。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有低成瘾作用的聚乙二醇与双阿片样物质结合物。

本发明的另一个目的是提供包含本发明的结合物以及其与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的还一个目的是提供一种本发明的结合物及其药物组合物在制备镇痛药物中的应用。

为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明一方面提供了一种聚乙二醇与阿片样物质的结合物，具有式(I)的结构：