[发明专利]奥贝胆酸杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及奥贝胆酸杂质的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholicacid，I)，化学名：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24- 酸，结构式如下。它是一种法尼酯X受体(FXR)激动剂，为鹅去氧胆酸的6-乙基衍生产物，由 美国Intercept制药公司开发，临床研究中用于原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪 性肝炎等肝脏和肠道疾病的治疗，目前原研公司对于PBC适应症已向FDA和EMA提交注册上 市的申请。

奥贝胆酸(I)的合成主要反应路线如下：

(1)以鹅去氧胆酸为原料，经过氯铬酸吡啶盐氧化，再经过3，4-二氢-2H-吡喃对3- 羟基进行保护，在LDA、正丁基锂催化下进行6位乙基化，最后在硼氢化钠作用下还原制备得 到奥贝胆酸(I)。

(2)以3-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸为原料，经过3，4-二氢-2H-吡喃对3-羟基进行 保护，以LDA为催化剂，在-78℃下进行6位烷基化反应，再在盐酸催化下进行羧基甲酯化反 应制备得到中间体，中间体经硼氢化钠还原后，在碱性条件下水解得到奥贝胆酸(I)。

(3)以3-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸为原料，以次氯酸钠为氧化剂对7位羟基进行 氧化，再以溴苄在碳酸铯作用下进行羧基保护，n-BuLi为催化剂，采用三甲基氯硅烷在-78 ℃下分别对3，7位羟基进行硅烷化保护，以三氟化硼乙醚溶液为催化剂，在-60℃对6位进行 亚乙基取代，再以硼氢化钠进行7位羰基还原，最后以Pd/C对6位亚乙基进行还原同时脱掉 苄基制备得到奥贝胆酸(I)。

(4)以3-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸为起始原料，经甲酯化进行羧基保护，再以三 甲基氯硅烷对3，7位羟基进行硅烷化保护，以三氟化硼乙醚为催化剂，和无水乙醛反应，然 后在碱性条件下水解得到3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(II)，最后经Pd/C催化 氢化以及硼氢化钠还原得到终产物奥贝胆酸(I)。

其中，奥贝胆酸合成关键在于杂质的控制，因此奥贝胆酸杂质的合成研究具有重 要意义。文献指出奥贝胆酸需要研究的杂质包括：3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸 (II)；3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(III)；3α，7α-二羟基-6β-乙基-5β-胆烷-24- 酸(IV)；3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)。另外工艺研究过程中需要研究的杂质 包括：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(VI)；3，7-二酮-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸 (VII)。国内外对于奥贝胆酸杂质的合成报道文献较少。

发明内容

本发明涉及奥贝胆酸三个杂质：3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)；3α，7 α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(VI)；3，7-二酮-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(VII)。本发明 的合成路线如下：

杂质(V)以3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(II)为原料，杂质(VI)和 (VII)以奥贝胆酸(I)为原料。其中3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(II)是合成奥 贝胆酸(I)的关键中间体。

本发明的合成步骤：

(1)3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)的制备

①3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)以3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆 烷-24-酸(II)为原料，通过钯炭氢化加氢，然后7位羰基还原得到，氢化条件为常压室温，还 原温度为-25℃～-30℃，制备液相分离得到。

②3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)的制备方法中，氢化所用溶剂选自甲 醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡 咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶 液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液，以及两种或以上的混 合溶液。本发明优先选用甲醇和氢氧化钠水溶液的混合溶液作为溶剂。