[发明专利]奥贝胆酸杂质的制备方法

权利要求书

1.奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于以3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基-5β-胆烷-24- 酸(II)为原料，通过催化氢化、还原得到3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)；以奥贝 胆酸(I)为原料，在酸性条件下通过羧基酯化、然后还原得到3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆 烷-24-醇(VI)；奥贝胆酸(I)通过氧化得到3，7-二羰基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(VII)。

2.根据权利要求1所述的3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)的制备方法，3α，7 β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)的制备是以3α-羟基-6-亚乙基-7-羰基-5β-胆烷-24- 酸(II)为原料，在常压室温条件下通过钯炭催化氢化，然后在-25℃～-30℃下7位羰基还 原，最后通过制备液相分离得到。

3.根据权利要求2所述的3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)的制备方法，氢化 所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙 酸乙酯、四氢吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、水、氢氧化钠水溶液、 氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液，以及两 种或以上的混合溶液，本发明优先选用甲醇和氢氧化钠水溶液的混合溶液，3α-羟基-6-亚 乙基-7-羰基-5β-胆烷-24-酸(II)与溶剂的重量体积比为1∶25～35。

4.根据权利要求2所述的3α，7β-二羟基-6-乙基-5β-胆烷-24-酸(V)的制备方法，还原 剂选自Na、K、氯化亚锡、硼氢化钠、硼氢化钾、红铝、四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、三氯化 铈，以及硼氢化钠、硼氢化钾等与路易酸复合还原剂。本发明优先选用硼氢化钾和三氯化铈 作为还原剂。

5.根据权利要求1所述的杂质3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(VI)的制备方 法，3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(VI)的制备以奥贝胆酸(1)为原料，在酸性件 下与醇酯化得到羧基酯化物，然后再经还原制备得到。所述的酸的种类和用量均可为本领 域此类反应的常规有机酸或无机酸和用量，本发明优选下述酸和酸的用量：其中，所述的酸 较佳的为盐酸，硫酸，甲磺酸；所述的酸的用量较佳的为0.2～0.4当量，调节溶液pH至1～2。 酯化所用醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、新戊醇、苯甲醇、乙二醇、丙三醇。本发 明优先选择甲醇进行酯化。奥贝胆酸(I)与甲醇的重量体积比为1∶5～15；酯化反应温度20 ～150℃。

6.根据权利要求5所述的杂质3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(VI)的制备方 法，还原剂选自Na、K、氯化亚锡、硼氢化钠、硼氢化钾、红铝、四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝 锂、三氯化铈，以及硼氢化钠、硼氢化钾等与路易酸复合还原剂。本发明优先选用四氢铝锂 作为还原剂。还原产物提取所用溶剂选自正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙 酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃。本发明优选乙酸乙酯溶剂进行提取。

7.根据权利要求6所述的杂质3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(VI)的制备方 法，精制3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(VI)采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用石 油醚/乙酸乙酯体系，优选乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4～6。

8.根据权利要求1所述的杂质3，7-二羰基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(VII)的制备方法， 3，7-二羰基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(VII)的制备以奥贝胆酸(I)为原料，经氧化得到，反 应温度-10～30℃。氧化试剂选自NBS、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、三氧化铬、硝酸、高锰 酸钾、过硫酸铵、次氯酸钠。本发明优先选用Jones试剂(三氧化铬)；所用溶剂选自丙酮、四 氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、三乙胺、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，本发明优选丙酮作为溶剂；奥贝胆酸(I)与溶剂的 重量体积比为1∶15～25。

9.根据权利要求8所述的3，7-二羰基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(VII)的制备方法，制得 的3，7-二羰基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(VII)，提取所用溶剂选自正丁醇、乙酸乙酯、甲苯、 二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃，本发明优选乙酸乙酯溶剂；精制3，7-二羰基-6α-乙基-5β- 胆烷-24-酸(VII)采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/二氯甲烷体系，优选甲醇∶二氯甲 烷＝1∶20～30。