[发明专利]一种托酚酮类化合物及其药物组合物和其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于天然药物领域，具体地，涉及一种托酚酮类化合物及其药物组合物和其制备方法与应用。

背景技术

天然产物化学是有机化学的重要分支，是从分子水平上研究生物有机体代谢产物及其变化规律的科学。大自然中丰富多样的生物体是天然产物发现的源头，天然产物结构具有多样性、复杂性，是创制新药的重要来源。放线菌是自然界分布最广泛的微生物类群之一，而链霉菌(Streptomyces)是放线菌中最大的一个类群，也是抗生素的重要产生菌。据统计，链霉菌产生的抗生素占抗生素的70％左右。占放线菌产生抗生素的90％以上。托酚酮类天然产物具有广泛的生物活性，如α-，β-，和γ-thujaplicin及其类似物具有很强的抗菌和抗氧化活性，被作为添加剂广泛用于蔬菜和水果的防腐，还被添加到牙膏中作为抗氧化剂。而从百合科植物秋水仙中分离得到的含环庚三烯酮的天然产物秋水仙碱能抑制有丝分裂和破坏纺锤体，使染色体停滞在分裂中期，不仅被广泛应用于细胞学、遗传学的研究和植物育种，以其为主要成分的药品秋水仙碱片还被临床用于治疗痛风性关节炎的急性发作和预防复发性痛风性关节炎。故托酚酮类化合物具有很好的开发成药物的潜力。目前现有技术中还未见有本发明下述托酚酮类化合物及其活性的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的托酚酮类化合物，以其为活性成分的药物组合和，它们的制备方法和其在制备治疗或预防心肌细胞损伤的药物中的应用，以及在制备抗氧化剂中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

如下结构式所示的托酚酮类化合物或其药用盐，

药物组合物，其中含有托酚酮类化合物或其药用盐作为有效成分，并含有常规药用载体。

所述的托酚酮类化合物的制备方法，该方法包括培养基的制备、种子培养、摇瓶发酵、分离和提纯化合物、HPLC分离步骤，以链霉菌Streptomyces sp.CGMCC No.11535为出发菌株，发酵生产托酚酮类化合物1和2。

根据所述的托酚酮类化合物的制备方法，其中：

所述的培养基的制备是用平板及斜面培养，培养基的组成为：大豆粉20g/L，甘露醇20g/L，琼脂粉20g/L，pH7.0～7.2，使用去离子水配制，和定容，置于28℃的培养箱中，相对湿度40～60％，培养7d；

所述的种子培养是用种子培养基培养，种子培养基的组成为：胰蛋白胨17g/L，植物蛋白胨3g/L,氯化钠5g/L,磷酸氢二钾2.5g/L,葡萄糖2.5g/L，pH7.0～7.2，使用去离子水配制，将成熟平板上的孢子(链霉菌发育过程中的种子)，用灭菌后的接种竹签挖块接种于种子培养摇瓶中，挖块大小为1×0.5cm，种子摇瓶装液量50ml/250ml，于28℃，250rpm旋转式摇床上培养48h；

所述的摇瓶发酵的培养基组成为：糊精40g/L，乳糖40g/L，酵母提取粉5g/L，MOPS sodium salt 20g/L；pH7.0～7.2，使用去离子水配制；将种子液以5％的移种量接入发酵摇瓶中，发酵摇瓶装液量为50ml/250ml三角烧瓶，于28℃，250rpm旋转式摇床上培养5d；

所述的分离和提纯化合物是发酵液经3500×g离心30min后，上清液用D101微孔树脂吸附，用去离子水对树脂洗两遍后，用甲醇对树脂进行洗脱，得到的洗脱液浓缩至一定体积后依次进行凝胶柱层析，C-18半制备柱HPLC分离所得到的化合物，得到紫红色的粉末状化合物；

所述的HPLC分离是用半制备柱YMC-Triart C18column(250mm×10mm i.d.,5μm),流动相为甲醇与水＝35∶65-60∶40V/V的溶液进行梯度洗脱。

所述的托酚酮类化合物在制备预防或治疗心肌细胞损伤疾病的药物中的应用。

所述的托酚酮类化合物在制备抗氧化剂中的应用。

所述的托酚酮类化合物在制备心肌细胞损伤保护剂中的应用。

所述的托酚酮类化合物在制备抗自由基剂中的应用。

本发明的托酚酮类化合物或其药用盐可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天100mg比较合适。

经口服给药时，首先使该化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药，非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。