[发明专利]一种透明质酸复合凝胶的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种透明质酸复合凝胶领域，特别是涉及一种透明质酸复合凝胶的制备方法，提供了一种利用多时间段内多参数组合来实现交联体系和制备凝胶的均质，前期通过低温和高频率振荡实现体系充分混匀，中后期提高温度设定不同的振荡频率促进反应生产凝胶并减少制备过程对凝胶的破坏，从而得到一种新的复合凝胶。本发明还提供了复合凝胶在医疗或预防方面的应用。

技术领域

本发明涉及一种透明质酸复合凝胶领域，特别是涉及一种透明质酸复合凝胶的制备方法，从而得到一种新的复合凝胶。该新的凝胶具有在医疗方面的应用。

背景技术

透明质酸是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖双糖单位组成的一种直链高分子黏多糖，由其制备凝胶在医疗领域广泛应用，凝胶为透明质酸交联修饰成无限网状结构而制备的。为提升凝胶的性能以拓展其应用，将透明质酸与其他软组织植入粘弹性介质组合制备复合凝胶。因透明质酸溶解后粘度较大，易产生体系均质性差、反应不均匀等问题，与其他软组织植入粘弹性介质混合后加大上述问题解决的难度，简单稀释可提升体系均质性，但会对交联反应产生较大影响，降低凝胶机械性能。

公开号CN 104086788 A的专利申请提出了分步交联制备注射用修饰透明质酸钠凝胶，分别为将透明质酸与交联剂在PH>10的条件下反应得凝胶X，将透明质酸与交联剂在PH>9的条件下反应的凝胶Y，将凝胶X与凝胶Y混合，再次进行交联反应，同时该专利申请还包括将维生素、氨基酸等加入凝胶中。两步交联可以提升凝胶性能，但会加大凝胶均质性差的问题，同时凝胶形成后加入维生素、氨基酸等物质，与凝胶融合较差，难以实现对凝胶性能的提升。

公开号为CN 1190974A的专利申请提供了一种制备交联多糖凝胶组合物的方法。包括：形成水溶性、可交联的多糖的水溶液；在多官能交联剂的存在下开始所述多糖的交联；在凝胶反应发生前，立体阻碍交联反应防止其终止，从而得到了活化多糖；向所述活化的多糖中再引入未立体阻碍的条件以继续其交联反应直到形成粘弹性凝胶。但此方法需对体系进行稀释和浓缩，采用步骤多、操作繁琐，不利于医疗产品生产，同时存在中间步骤对原料造成降解等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备均质性好、凝胶性能稳定的透明质酸复合凝胶的制备工艺，同时该工艺操作方便，可用于医疗目的产品的生产。

为实现以上目的，本发明的技术方案是：

一种透明质酸复合凝胶的制备工艺，其特征在于：

（1）将透明质酸与交联剂在碱性水溶液中溶解，充分分散；

（2）将软组织植入粘弹性介质添加到上述溶液中；

（3）采用多时间段不同条件的震荡，来实现交联反应前溶液和凝胶形成阶段体系的均质，其中，第一段通过低温和高频率振荡，降低了体系未混匀前交联反应发生率，第二段通过高温和高频率振荡，促使体系前期交联反应时体系能保持均质状态；第三段通过高温和低频率振荡，促进凝胶的形成并减少振荡对凝胶结果的破坏；

（4）利用酸性平衡盐溶液进行酸化处理和透析平衡，制备成透明质酸复合凝胶。

步骤（1）中，优选透明质酸分子量为0.3MDa至1.5MDa。

所述软组织植入粘弹性介质为壳聚糖、胶原蛋白、右旋糖酐、丙烯酸酯及其共聚物中的一种或多种组合。

所述交联剂选自环氧化物、京尼平、聚乙二醇、二乙烯基砜、缩水甘油醚。

所述的第一段、第二段、第三段均可分为一个或多个时间段，其中，属于第二段的时间段和属于第三段的时间段可以循环进行，直至生成复合凝胶；每个时间段的时长为0.5-12小时。处于同一段的不同时间段，其温度和/或震荡频率可以相同或不同，所述时间段的总段数为5-9段，优选为7段，更优选为5段。