[发明专利]一种时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂及其制备方法。它是以美沙拉嗪为有效药理成分，并结合药学上常用的辅料采用挤出滚圆技术或离心造粒技术制备速释释药丸芯。在速释丸芯外层包一使小丸表面趋于光滑圆整的隔离层，该层主要使用材料包括水溶性高分子和抗黏剂的一种或几种；最外层使用缓释材料包以缓释衣层，使药物持续缓慢地释放。该缓控释制剂采用粒度分布为D10＝2～6μm，D50＝7～18μm，D90＝20～40μm的美沙拉嗪制成，并且具有在pH7.5的模拟肠液中1小时释放5％～25％，2小时释放30～50％，4小时释放60～80％，8小时释放大于85％美沙拉嗪的功能。该缓控释微丸制造工艺简单，成本低，并且工艺重现性好，适用于大生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂(或称微丸制剂)。此外，本发明还涉及该时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂的制备方法。

背景技术

溃疡性结肠炎是一种主要累及直肠和结肠的慢性非特异性炎症疾病，临床症状以腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重为主，发作期和缓解期交替出现。该病多在中青年发病，男女发病率相当，近年来发病率有上升的趋势。以往临床上主要采用柳氮磺吡啶(SASP)作为常用药物，但时常因发生严重副作用，而使患者无法耐受最终停药。大量国外研究显示美沙拉嗪能够有效控制轻度与中度溃疡性结肠炎患者的临床症状，国外已在溃疡性结肠炎患者中使用。

美沙拉嗪是5-氨基水杨酸的控释剂型，其可在回肠末段和结肠缓慢持续释放药物，主要作用机制为:减少结肠黏膜释放白三烯、前列腺E等活性物质，抑制巨噬细胞转移至炎症病灶，抑制白细胞产生炎症因子，清除氧自由基等，降低肠道黏膜损伤，治疗溃疡的作用。

微粒制剂(或称微丸制剂)是指由药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体，可根据不同需要制成快速、慢速或控制释放药物的微丸，近年来微丸的发展已引起广泛重视，被认为是较理想的缓释、控释剂型之一。其主要特点为：(1)使药物在胃肠道表面的分布面积增大，可迅速达到治疗浓度，提高生物利用度，减小局部刺激；(2)属多剂量剂型，可控制释药速度制成零级、一级或快速释药制剂，且无时滞现象，个别微丸的控制不当不会造成整个释药体系的失控，其释药规律的重现性和一致性优于单元给药系统，安全性高；(3)基本不受胃排空因素影响，体内吸收速度均匀；(4)易制成缓、控释或定位释药的制剂；(5)制备工艺简便，便于工业化生产。

膜控型缓释微粒技术的工艺重现性一般较差，对工艺参数的要求严格，同时还受环境的温湿度的影响，因此对能够生产质量稳定，重现性好的药品提出了更高的要求。

该药在我国现实经济水平下具有广泛的推广价值，市场前景极为看好。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供了一种质优且工艺稳定，重现性好，并且工艺简单的时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂。该制剂具有药物释放持续、稳定且完全的特点，克服了现有制剂工艺重现性差、质量稳定性差的缺陷。

本发明要解决的技术问题之二是提供该时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂的制备方法，制备工艺更加简单，便于操作，降低了制造成本。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

在本发明的第一方面，提供了一种时间依赖释放机制的美沙拉嗪微粒制剂，该制剂的主要活性成份为5-氨基水杨酸，其特征在于，该制剂由如下组成：

a)含药丸芯：包含5-氨基水杨酸及辅料，其中美沙拉嗪的粒度分布范围为D10＝2～6μm，D50＝7～18μm，D90＝20～40μm；

b)隔离层：本层主要作用是使小粒表面趋于光滑圆整，并阻止药物渗透到缓释包衣层影响释放效果，增加药物的稳定性，该层主要使用材料包括水溶性高分子和抗黏剂的一种或几种；所述水溶性高分子指强亲水性的高分子材料，能溶解或溶胀于水中形成水溶液或分散体系；所述抗黏剂为防止在包衣过程中产生粘连的一类物质；