[发明专利]一种制备18F-FDG的水解纯化方法

说明书

一、技术领域：

本发明涉及正电子放射性药物制备技术领域，具体涉及一种制备¹⁸F-FDG的水解纯化方法。

二、背景技术：

正电子发射计算机断层显像(PositronEmissionTomography,PET)是一种利用正电子放射性核素示踪进行活体功能成像的技术。目前临床上最常用的PET显像药物是¹⁸F（T_1/2=110分钟）标记的2-¹⁸F-β-D-脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)，它可以准确反映体内器官/组织的葡萄糖代谢水平，揭开了功能影像的新纪元，被誉为“世纪分子”。¹⁸F-FDG的合成目前最常用的方法是由德国科学家Hamacher等（HamacherK,CoenenHH,StocklinG.Efficientstereospecificsynthesisofno-carrier-added2-[¹⁸F]fluoro-2-deoxy-D-glucoseusingaminopolyethersupportednucleophilicsubstitution.J.Nucl.Med.,1986,27(2):235-238.）在1986年建立的经典亲核合成路线。

回旋加速器靶内产生¹⁸F，使用阴离子交换树脂柱捕获¹⁸F，用含有氨基聚醚K2.2.2（4,7,13,16,21,24-六氧杂-1，10-二氮杂双环（8.8.8）-二十六烷，又称为穴醚2.2.2或隐配体2.2.2）和碳酸钾的乙腈溶液将阴离子交换树脂柱捕获的¹⁸F洗脱进入反应管，在105℃共沸蒸干，冷却后加入前体1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）发生亲核反应，C-2位的三氟甲磺酰基被¹⁸F取代，空间重排后获得¹⁸F标记的四乙酰基葡萄糖酯（¹⁸F-FTAG）。将¹⁸F-FTAG使用酸或碱水解后获得¹⁸F-FDG粗产品，纯化后过无菌滤膜即为¹⁸F-FDG注射液。

关于碱水解¹⁸F-FTAG的方法通常有两种方法，反应管内水解和柱水解。反应管内水解是向反应管内的¹⁸F-FTAG中加入0.25-0.5MNaOH溶液，反应30-180s，然后过纯化柱。反应管内水解的缺点是终产品中乙腈残留高和氨基聚醚K2.2.2容易超标。柱水解是将¹⁸F-FTAG用水稀释后过硅胶键合相C18固相萃取柱，¹⁸F-FTAG被C18柱保留，乙腈和部分离子态氨基聚醚K2.2.2（包括质子化的K2.2.2和K⁺-K2.2.2）进入废液，使用大量水冲洗C18柱后，使用1-2MNaOH溶液过C18柱，水解30-120s，过纯化柱纯化。

《中华人民共和国药典》2015版二部（以下简称“药典”）收录了¹⁸F-FDG，其中规定了残留溶剂的检测方法。柱水解制备的¹⁸F-FDG在残留溶剂检测时出现一个未知残留溶剂峰，经GC-MS鉴定该峰为三甲基硅醇（CAS编号：1066-40-6）。使用药典方法检测三甲基硅醇标准溶液保留时间与未知残留溶剂峰一致。所以，柱水解制备的¹⁸F-FDG中含有三甲基硅醇。

¹⁸F-FDG合成过程不使用三甲基硅醇，其可能来源于水解用硅胶键合相C18固相萃取柱。用2MNaOH溶液模拟柱水解过程通过C18柱，收集水解液按照药典残留溶剂检测方法测试，仅检测到一个色谱峰，保留时间与柱水解制备的¹⁸F-FDG出现的未知残留溶剂峰一致，确定该峰为三甲基硅醇，来源于C18柱水解过程。

硅胶键合相C18固相萃取柱在生产过程首先使用十八烷基硅烷化试剂与硅胶表面的SiOH发生反应，将十八烷基键合在硅胶表面，即形成C18，然后使用小分子硅烷进行封端，通常用三甲基氯硅烷与硅胶表面裸露的SiOH发生反应，获得更大的表面覆盖率和更好的选择性。使用2MNaOH溶液水解C18，使封端形成的Si-O键断裂，形成三甲基硅醇进入终产片溶液。