[发明专利]一种索利那新的后处理及制备琥珀酸索利那新的方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成药物的制备以及纯化工艺技术领域，具体涉及一种索利那新的后处理及制备琥珀酸索利那新的方法。

背景技术

琥珀酸索利那新属于选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症，能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。琥珀酸索利那新的化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐；分子式为：C₂₃H₂₆N₂O₂C₄H₆O₄；分子量：480.56。

目前，琥珀酸索利那新的制备方法主要有：

1)专利WO2007076116用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉先与1-氯甲酸乙酯缩合，然后在强碱NaH存在下与(R)-3-奎宁环醇在70℃下发生酯交换反应，选用甲苯作为溶剂。专利WO2008077357以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯先缩合，再以强碱叔丁醇钾催化与(R)-3-奎宁环醇反应得到索利那新，同样选择甲苯作为溶剂。经过试验发现，此两种方法选用不同缩合剂与(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉缩合，再与(R)-3-奎宁环醇进行酯交换反应，在酯交换反应这一步产率较低，且需要通过共沸方式除去乙醇，操作控制困难，不利于工业化生产。

2)专利WO2011096003报道了(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与三光气缩合后，再加入(R)-3-奎宁环醇和强碱NaH预先反应制成的醇钠溶液，在65℃下反应得到产物索利那新。该方法虽然利用缩合反应替代了酯交换反应，避免了控制困难的共沸分离操作，但反应中仍需使用活性很高的NaH强碱，由于NaH为易燃易爆的活泼强碱，在反应过程中会与醇反应释放出氢气，不利于工业化安全生产，同时也增加了原料的储运风险以及原料成本等。

琥珀酸索利那新的合成路线较多，包括原研路线在内均采用一锅法先行合成索利那新碱，对索利那新碱的后处理存在较多问题：(1)后处理过程中，DMF溶剂和相关杂质不能很好去除，大大影响了后续的成盐和析出晶体。(2)使用强碱，如氢氧化钠等易造成外消旋化，从而影响成品的纯度，造成产品质量不稳定。(3)使用有机溶剂种类较多，处理复杂，不利于操作和回收套用，致使成本增加。

发明内容

本发明的目的是提供一种索利那新的后处理方法，可以降低杂质含量，减少外消旋化现象；减少溶剂种类的使用，便于操作和回收套用，节约成本。简化后处理的操作，更适合工业化生产。

为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种索利那新的后处理方法，包括以下步骤：

(1)向索利那新的合成总液中缓慢滴加强酸，控制合成总液温度不超过15℃，调节pH值至1.0～2.0后升温，再加入水使用萃取剂萃取，收集水相；

(2)水相降温后加入饱和碳酸钠溶液并调节pH值至碱性，再加入二氯甲烷分次萃取，萃取液使用水洗涤，加入干燥剂干燥，得到干燥品；

(3)将干燥品在低温蒸干得到油状物索利那新碱。

优选方案中，步骤(1)中的强酸为5％～20％的盐酸溶液，pH值至1.0～2.0后升温至20℃～25℃。

优选方案中，步骤(1)中的萃取剂为异丙醚，萃取次数为2～3次，每次萃取时加入水与异丙醚的体积比为2:1。

优选方案中，步骤(1)中水的用量为反应体系总体积的3～5倍，萃取剂与水的体积比为1:2。

优选方案中，步骤(2)中干燥剂为无水硫酸钠，加入干燥剂的重量为萃取液重量的10％～20％。

优选方案中，步骤(2)中pH值为8～10。

本发明的另一个目的是提供基于上述后处理方工艺制备索利那新碱的方法，包括以(R)-(-)-3-奎宁醇、二(4-硝基苯基)碳酸酯、(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉为反应起始物经过化学反应得到含有索利那新的合成总液；以及采用上述后处理工艺处理合成总液。

具体的，索利那新碱的制备方法包括以下步骤：