[发明专利]环丙基聚合酶抑制剂

说明书

本申请是申请日为2009年7月1日，申请号为200980125579.1(国际申请号为PCT/ EP2009/004748)，发明名称为“环丙基聚合酶抑制剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及作为丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的核苷衍生物，以及其于HCV的治疗或 预防的用途。

背景技术

HCV为单链的正义RNA病毒，属于黄病毒科（Flaviviridaefamily）的肝炎病毒属 （hepacivirusgenus）。在初期急性感染后，大多数感染个体发展成慢性肝炎，因为HCV优先 在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的。特别地，缺乏强健的T淋巴细胞应答和病毒突变 的高倾向看起来促进了高比率的慢性感染。慢性肝炎可进展成肝纤维化，导致肝硬化、晚期 肝脏疾病及HCC(肝细胞癌)，使其成为肝脏移植的首要原因。

有六种主要的HCV基因型和超过50种亚型，其在地理上分布不同。在欧洲和美国， HCV基因型1为主要的基因型。HCV的广泛基因异质性具有重要的诊断和临床含意，可能解释 了疫苗开发的困难和目前疗法的有限功效。

HCV的传染可通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如在输血或静脉内药 物使用后。引进血液筛选所使用的诊断试验已导致输液后HCV发生的下降趋势。然而，在缓 慢进展至晚期肝病的情况下，现存感染将极长时间持续，从而造成严重的医疗和经济负担。

目前抗HCV的护理标准基于聚乙二醇化(pegylated)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林 （ribavirin）的组合。此组合疗法在约50%受HCV基因型1感染的患者和约80%受基因型2和3 感染的患者中产生持续的病毒学响应。除了对HCV基因型1的有限功效，此组合疗法还具有 显著的副作用且在许多患者中耐受性较差。主要的副作用包括类流感症状、血液异常和神 经精神病症状。因此，对于更有效、方便和更好耐受性的治疗存在需求。

对于HIV药物，尤其HIV蛋白酶抑制剂，的经验已教导次优（sub-optimal）药物动力 学和复合的投药方案快速地造成非故意的遵从医嘱性失败。这意味着在HIV方案中，各个药 物的24小时药谷浓度（troughconcentration）(最小血浆浓度)在一天中大部分时间经常 下降到低于IC₉₀或ED₉₀阈値。认为至少IC₅₀的24小时药谷水平，和更实在地IC₉₀或ED₉₀的24小 时药谷水平，对于减缓药物逃逸变异的发展是必要的。达到必要的药物动力学和药物代谢 以实现如此的药谷水平提供了对于药物设计的急迫挑战。

RNA多基因的NS5B区域编码RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，其对于病毒复制为必要 的。因此，该酶已经引起医药化学家的显著关注。NS5B的核苷和非核苷抑制剂都是已知的。 核苷抑制剂可作为链终止剂或竞争性抑制剂，其干扰核苷酸结合至聚合酶。为了起到链终 止剂的功用，核苷类似物必须被细胞摄入，并在体内转化成三磷酸酯。向三磷酸酯的该转化 通常经细胞激酶介导，其对潜在的核苷聚合酶抑制剂提供另外的结构需求。此外，这限制了 作为HCV复制抑制剂的核苷对于能够原位磷酸化的基于细胞的检验的直接评估。

对于开发核苷作为HCVRdRp的抑制剂已进行了若干尝试，但当少数化合物进入临 床开发时，都没有逐步进行到注册阶段。迄今为止，HCV靶向的核苷所遭遇的问题为毒性、突 变性、缺乏选择性、不良的效力、不良的生物可利用率、次优化剂量方案和随之高量药丸负 担、以及商品成本。