[发明专利]一种由7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯制备7-去氢胆固醇酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体地说是一种利用相转移催化法由7-对甲苯磺酰腙 -3-胆固醇酯制备7-去氢胆固醇酯的方法。

背景技术

维生素D₃是人类健康、家畜正常生长和繁殖必不可少的重要维生素之一，其原料7- 脱氢胆固醇主要有以下几个化学合成的工艺路线：

(1)溴化/脱溴化氢法：这一方法是1942年由Ziegler提出，第一步是在胆固醇酯 的烯丙位上连上一个溴原子，在接下来的脱溴化氢反应中，往往形成两种同分异构体，即 不仅生成目标产物5,7-二烯胆固醇酯，也生成了4,6-二烯胆固醇酯，再经水解结晶后得 7-脱氢胆固醇。此工艺文献报导的总收率约42-45％，其中副产物4,6-二烯胆固醇很难除 净，而且残余少量的溴元素对接下来的光化反应(得维生素D₃)带来很严重的影响，从而 影响了维生素D₃的收率及质量。

(2)专利公开号CN101220075A公开一种7-脱氢胆固醇的制备方法，包括以下步骤： a)将胆固醇3位上的羟基保护；b)将步骤a)制得的产物的7位上的碳氧化成羰基；c)将步 骤b)制得的产物与肼的衍生物进行成腙反应，所述肼的衍生物的结构为至多一个氢被代替 以后的肼；d)将步骤c)制得的产物与比氢氧化钠碱性强的强碱性试剂反应；e)将步骤d) 制得的产物与水或者酸反应。该制备方法中，没有溴元素等卤族元素的参与，副反应少， 产率高，制备的产品安全无毒。其工艺流程如下：

(3)氧化还原消除法：先对胆固醇进行酯化，然后再氧化生成7-酮胆固醇酯，后者 可还原成7α和7β-羟基胆固醇酯，接着进行消除反应生成7-脱氢胆固醇，其工艺流程如 下：

(4)其它化学合成法：AshokKBatta等人用6-烯胆甾烽醇为原料，用4-苯基-1,2,4- 三唑啉-3,5-二酮来保护6位上的双键，再用NaHCO₃及jone’s试剂(由CrO₃及浓硫酸配 成)氧化，然后用硼氢化钠还原，水解后得到7-脱氢胆固醇。

目前工业上用得比较成熟的工艺为上述第二种工艺，胆固醇经酯化、氧化、腙化、脱 腙并水解得到7-去氢胆固醇，其中用到一关键步骤脱腙反应：

上述反应大部分是在非质子化溶剂中进行，如DMF、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、 二甲亚砜、吡啶等，所用的反应试剂为固体碱性物质，如氢氧化钠(钾)、氢化钠、甲醇 钠(钾)、氢化锂、氨基锂等强碱性物质。反应中碱试剂在溶剂中不溶解，主反应物和产 物都是易溶物，因此上述反应是典型的非均相反应，反应只在碱试剂固体表面进行，从而 使反应参数要求比较高，要求比较高的温度(120-150℃)及比较长的时间(5-10小时)， 由此带来反应选择性及产品收率(约50-70％)不高，从而导致生产成本高。

发明内容

针对上述现有脱腙反应存在的问题，本发明提供一种利用相转移催化法由7-对甲苯磺 酰腙-3-胆固醇酯制备7-去氢胆固醇酯的方法，该方法所用的催化剂利于回收，反应条件 温和，且使反应选择性及转化率有明显的提高。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种由7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯制备7-去氢胆 固醇酯的方法，包括脱腙反应，其特征在于，所述的脱腙反应采用聚苯乙烯树脂支载的冠 醚相转移催化剂。

本发明在脱腙反应中引入一种相转移催化剂。针对不同种类的相转移催化剂，本发明 都做了研究，发现相对于其它种类的催化剂，只有冠醚类具有一定的催化效果，但是常用 的冠醚都有一定的毒性，无论是从反应体系还是反应后期水处理时,都存在毒害风险(普 通冠醚用在本脱腙反应中收率只提高10％左右)，针对冠醚的特性，本发明对常用冠醚作了 修饰，利用特殊树脂(即聚苯乙烯树脂)对其进行固载，使其在反应体系中更分散，通过 离子-偶极相互静电作用，选择性地与碱金属离子络合，从而使碱金属离子在有机溶剂中 增溶，使非均相反应成为一种均相反应，能够显著提高反应选择性及转化率，提高产品质 量的同时生产成本更低。同时，经过修饰固载后的冠醚，可以反复进行套用，从而避免了 普通冠醚对环境的毒性。