[发明专利]氨基酸型Bola表面活性剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于表面活性剂技术领域，具体涉及一种氨基酸表面活性剂及其制备方法。

背景技术

表面活性剂系指结构中同时具有极性的亲水基和非极性的亲油基，加入少量就能使液体的表面张力显著降低的两亲性物质，具有润湿、铺展、起泡、乳化、增溶和洗涤的作用。Bola型表面活性剂(Bolaamphiphile)是一种新型表面活性剂，由两个亲水的极性基团和一根或多根疏水链键合而成，亲水头基可以有多种选择，当前，越来越多的小分子和具有特殊功能的分子被选择作为亲水基，例如氨基酸、脂肪酸、多羟基酸分子。氨基酸表面活性剂除了具有普通表面活性剂的基本特性以外，还具有潜在的pH响应性，使表面活性剂的极性或结构发生变化，这种pH响应特性使该表面活性剂在应用于药物载体时，对于提高药物释放有很大帮助。

Bola型表面活性剂在水溶液中能够形成单分子层包封膜的球状囊泡，因此可以包封亲水性和亲脂性两种药物，为所包封的药物提供一个相对稳定的微小环境，在增加药物分散度，提高药物的稳定性的同时，还可以实现药物的pH敏感释放。

国内外对Bola型表面活性剂的研究依旧不多，且主要集中在不同结构Bola型表面活性剂的合成及其聚集行为上，对其作为药物载体的研究较少。故开发氨基酸型的Bola表面活性剂既能够形成稳定囊泡，又具pH刺激响应，利用该表面活性剂在弱酸性条件下的构象转变，实现药物的pH敏感释放。

文献中报道的合成方法大多是氨基酸与烷基二胺在室温搅拌下制备Bola型表面活性剂，其以复盐的形式存在。而本文以烷基二胺和叔丁羟基(BOC)保护的氨基酸为原料，经酰化反应制备新型的Bola型表面活性剂，新型Bola型表面活性剂不是以复盐的形式存在，而是形成酰胺键，在水溶液性质更为稳定。

发明内容

本发明目的在于提供一种氨基酸表面活性剂及其制备方法。此方法原料易得，反应条件温和，操作简单，所得产物纯度和产率较高，并且具有良好的表面活性等物理化学性质。

为达到上述目的，采用技术方案如下：

烷基二胺(1)在碱性条件、卡特缩合剂BOP的作用下与BOC保护的氨基酸(2)缩合生成化合物(3)。化合物(3)在通干燥HCl的条件下除去BOC保护基，得到目标产物(4)。

合成路线如下

式中n：4-30，优选为4-20；

为BOC保护的人体必需的氨基酸(Cys、Ser、Thr、Val、Phe、Tyr、Pro、Trp、Arg、Lys、His、Gly、Ala、Leu、Ile等)

R：为H、-CH₃、等氨基酸中除去氨基和羧基的基团。

具体地：

本发明包括如下步骤：

a.分别将烷基二胺(1)、叔丁羟基(BOC)保护的氨基酸(2)溶于溶剂中，搅拌下依次加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，升至一定温度反应。将反应液冷至室温，减压旋蒸，除去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液分别萃取，有机层加无水硫酸钠干燥，静置过夜。减压旋蒸，除去乙酸乙酯，得中间体(3)。

b.取中间体(3)溶于乙酸乙酯，搅拌下通入干燥氯化氢气体，一段时间后开始出现白色固体，待白色固体沉淀完毕，停止反应，快速过滤，固体溶于无水甲醇中接着通干燥氯化氢气体，至BOC保护基脱去完全，停止反应。减压旋蒸，除去甲醇，重复多次，除去气体副产物。最终得到目标化合物(4)。

步骤a中：所述的烷基二胺为1,12-二氨基十二烷，1,8-辛二胺等不同碳链长度的烷基二胺。

烷基二胺与BOC保护的氨基酸投料摩尔比为6:1-1:1。

卡特缩合剂BOP与BOC保护氨基酸的摩尔比为3:1-1:1。

所述的BOC保护的氨基酸为赖氨酸，丝氨酸、脯氨酸、组氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸等人体必需的氨基酸。

所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、环己烷、甲苯、二甲苯、石油醚、丙酮、乙醇、或异丙醇等有机溶剂。

所述的升温温度为10℃-100℃，优选为10℃-50℃。

所述的碱为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、碳酸氢钠、碳酸钠等。