[发明专利]6-溴异香草醛的合成方法

说明书

本发明公开了一种6‑溴异香草醛的合成方法，它是以乙基香兰素为起始原料，依次经甲基化反应、溴代反应以及酸解反应制得。上述溴代反应结束后，先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再用硫代硫酸钠去除过量的溴。上述酸解反应先在相对较低的温度下进行，然后再在相对较高的温度下进行。本发明的方法以乙基香草醛为起始原料，相对于价格昂贵的异香草醛，大大降低了生产成本。本发明的甲基化反应和溴代反应两步收率可达95%以上，最关键的是酸解脱除乙基的反应收率能够达到75%左右，从而使得总反应收率可达70%以上。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种6-溴异香草醛的合成方法。

背景技术

6-溴异香草醛（又名6-溴异香兰素）是制备临床上用于治疗阿尔茨海默氏病的药物加兰他敏的关键中间体，其化学名称为2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛。

现有报道的合成6-溴异香草醛的方法包括以下两种：

方法一：以3,4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先经溴代和酸解两步反应得到粗品，再精制得到精制品。该方法的不足在于：（1）由于甲氧基比较稳定，脱除甲基比较困难，且强酸性条件下焦油状副产物较多，最终使得酸解反应收率很低，总收率只有38～43%。（2）溴代反应后直接去除过量的溴，这样会导致恶臭味的产生，对环境不友好。

方法二：以异香草醛为起始原料，经溴代一步反应得到。该方法的不足在于：（1）起始原料异香草醛由于制备收率极低，导致其价格十分昂贵，因此生产成本较高。（2）溴代反应后直接去除过量的溴，这样会导致恶臭味的产生，对环境不友好。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、收率较高的6-溴异香草醛的合成方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种6-溴异香草醛的合成方法，其特征在于：它是以乙基香兰素为起始原料，依次经甲基化反应、溴代反应以及酸解反应制得。

本发明的合成路线如下：

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上述甲基化反应优选采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂。

上述甲基化反应温度优选为80～100℃。

上述甲基化反应优选在碱性条件下进行。

上述溴代反应优选采用溴素作为溴化试剂。

上述溴代反应温度优选为45℃以下，更优选为15～45℃。

上述溴代反应优选在醇类溶剂中进行。

为了有效抑制恶臭味的产生，上述溴代反应结束后，优选先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再用硫代硫酸钠去除过量的溴。

上述酸解反应优选在浓硫酸的存在下进行。

为了有效降低焦油物的产生，上述酸解反应优选先在相对较低的温度下进行，然后再在相对较高的温度下进行。

上述相对较低的温度为50～55℃；相对较高的温度为60～65℃。

本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法以乙基香草醛为起始原料，相对于价格昂贵的异香草醛，大大降低了生产成本。（2）本发明的甲基化反应和溴代反应两步收率可达95%以上，最关键的是酸解脱除乙基的反应收率能够达到75%左右，从而使得总反应收率可达70%以上。（3）本发明的溴代反应结束后，先用碱液对反应后的物料进行中和，然后再去除过量的溴，这样能够有效抑制恶臭味的产生，对环境更友好。（4）本发明在进行酸解脱除乙基时，先进行一段低温反应，这样能够有效降低焦油物的产生。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例的6-溴异香草醛的合成方法具有以下步骤：