[发明专利]3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种3'-苯基螺[吲哚啉-3,2'-吡咯烷]-2-酮类衍生 物及其制备方法和用途，属于杂环化合物技术领域。

背景技术

螺环类化合物是一类用途广泛的有机合成中间体，螺环结构存在 于许多重要的天然产物分子和具有生理活性的药物中。许多抗癌药物 中都含有螺环，构效关系研究表明，内酯开环化合物活性明显高于内 酯类化合物，其中，吲哚啉6位戓苯环氯代衍生物的p53-MDM2结合 抑制活性并未优于无氯代衍生物。从肿瘤增殖抑制活性上看，氯原子 的引入有助于提高活性，其中，吡咯环上N-哌啶甲酰基取代化合物 的活性普遍高于N-丙酰基取代化合物以及N-2甲胺取代化合物。研 究还发现，该类化合物在p53突变型的细胞株SW620上显示出较强的 抑制活性，可能参与p53相关的其它信号通路或激活p53功能的作用， 具有进一步深入研究的价值。

人口结肠腺癌是原发性结肠癌中常见的组织学类型，这在我国结 肠癌中也较常见。寻找毒副作用轻，又能有效抑制肿瘤细胞增长，成 为了研究的重要方向。

基于此，做出本申请。

发明内容

为了克服现有肿瘤细胞抑制剂所存在的上述缺陷，本发明首先提 供一种具有良好抗肿瘤细胞增值活性的3'-苯基螺[吲哚啉-3,2'-吡 咯烷]-2-酮衍生物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种3'-苯基螺[吲哚啉-3,2'-吡咯烷]-2-酮衍生物的制备方法， 以乙酰基香豆素类化合物、吲哚醌类化合物以及氨基酸三组分作为主 原料，三组分进行环合反应生成螺环结构，该螺环结构再与相应的含 氮片段反应生成螺环衍生物，即3'-苯基螺[吲哚啉-3,2'-吡咯烷]-2- 酮衍生物。

进一步的，作为优选：

所述3'-苯基螺[吲哚啉-3,2'-吡咯烷]-2-酮衍生物的结构通式为：

其中，R₁选自烷基、烷酰基、脂肪杂环酰基等，优选为乙基、丙 酰基或哌啶甲酰基；R₂选自氨基、烷基杂环、脂肪胺等，优选为N- 二甲胺、哌嗪基、吗啉基、羟乙基或氨基；X选自氢或卤素，Y选自 氢或卤素，优选为氢或氯。

所述的制备方法具体为：乙酰基香豆素类化合物、吲哚醌类化合 物以及氨基酸在甲醇溶液中环合反应后，冷却至室温，抽滤，将所得 固体在甲醇中重结晶得中间体，该中间体溶解在四氢呋喃(THF)中 加入N-甲基哌嗪回流反应后，回收溶剂，所得固体在乙酸乙酯/石油 醚中重结晶，得白色固体，即为3'-苯基螺[吲哚啉-3,2'-吡咯烷]-2- 酮衍生物。

所述的环合反应中，反应温度为70-90℃，反应时间为13-18小 时。

以下是较为优选的几种3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2- 酮衍生物的结构式。

结构式1：结构式2：

结构式3：结构式4：

结构式5：结构式6：

结构式7：结构式8：

上述制备过程可采用通过两种方式实现：

第一种方式直接以乙酰基香豆素类化合物、吲哚醌类化合物以及 氨基酸作为原料进行环合反应，具体如下所示：

第二种反应则以2-羟基苯甲醛类化合物和乙酰乙酸乙酯在甲基 氰溶液中与哌啶反应生成乙酰基香豆素类化合物和吲哚醌类化合物， 该乙酰基香豆素类化合物和吲哚醌类化合物再与氨基酸在甲醇溶液 中进行环合反应，具体反应如下：

上述方法所制备的3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮衍生 物可应用于抗非小细胞肺癌及结肠癌药物等抗癌药物制备中。

本发明的有益效果如下：